小富含亮氨酸的蛋白聚糖：宿主免疫和肾脏疾病的重要参与者.docVIP

小富含亮氨酸的蛋白聚糖：宿主免疫和肾脏疾病的重要参与者 　　摘要：小富含亮氨酸的蛋白聚糖在结构上由蛋白核心和不同的糖胺聚糖侧链组成。根据共同的结构和功能特性，SLRP的成员目前分为5组。除了是细胞外基质的一个重要的组成部分，SLRP还参与了信号转导的复杂网络和宿主免疫反应。本篇综述将聚焦于SLRP在宿主免疫反应中的作用。因为宿主免疫反应在肾脏疾病的发病机制中发挥了重要的作用，所以SLRP在肾脏疾病中的作用也将被讨论。 　　关键词：小富含亮氨酸的蛋白聚糖，Toll样受体2/4，宿主免疫，肾脏疾病 　　小富含亮氨酸的蛋白聚糖（Small Leucine Rich Proteoglycans，SLRP）因其大小相对较小以及结构上含有富含亮氨酸的重复序列（LRR）而得名。它们主要由两个结构部分组成：蛋白核心和不同的糖胺聚糖侧链。SLRP家族目前有17个成员，根据它们在蛋白和基因水平的保守和同源性、LRR的数量、蛋白核心的氨基末端半胱氨酸残基的间距以及染色体结构，这17个成员可分为5个不同的组。作为细胞外基质重要的组成部分，SLRP参与细胞增殖和迁移[1，2]。近来有研究表明SLRP家族成员也参与了多种信号通路转导，如TGF-β/Nodal/Smad2通路，BMP/Smad1通路，EGF通路，MAPK/FGF通路，TLR通路和嘌呤能通路[1，3，5]，表明这一家族在协调其它重要的细胞过程如宿主免疫反应中起了重要作用。本篇综述将聚焦于SLRP在宿主免疫反应中的作用。 　　1 SLRPs和宿主免疫反应 　　1.1 SLRPs和固有免疫/TLR 2/4信号通路 SLRP核心蛋白的富含亮氨酸的重复序列以及SLRP与致病菌相关性分子模式之间结构的相似性提示SLRP参与宿主免疫反应。确实，某些SLRP如biglycan不需PAMP就能自身诱导固有免疫反应，因此在一些研究中它们被描述成PAMP类似物。 　　同样通过TLR4通路，有报道另一个SLRP家族成员---lumican对革兰氏阴性细菌感染有保护作用：在体外Lum-/-腹腔巨噬细胞失去吞噬未调理的革兰氏阴性大肠杆菌和铜绿假单胞菌的能力。在同一研究中，作者也报道了活鼠伤寒沙门氏菌感染Lum-/-小鼠后并没有导致这些小鼠血清中TNFα的水平比未感染小鼠更高。值得一提的是，lumican缺陷并不影响巨噬细胞对其他PAMPs的反应，提示lumican在TLR-4信号转导中的作用是特异的。此外，并不是所有的炎症反应都会导致组织损伤，近来一些数据显示激活TLR2/4的DAMPs也能促进肾脏组织再生。 　　1.2 SLRPs和细胞因子/化学趋化因子 SLRP诱导的固有免疫反应的激活导致细胞因子和趋化因子的产生。在巨噬细胞和树突状细胞中，可溶性biglycan诱导CXCL 13的表达。CXCL 13主要是B细胞，尤其是B1细胞的化学趋化剂，并且它还是系统性红斑狼疮疾病活动的重要的生物标记物，提示biglycan在自身免疫性疾病发病机制中的作用包括参与T细胞不依赖的和依赖的自身抗体产生。与此一致地是，biglycan缺陷性小鼠对脂多糖和酵母聚糖诱导的败血症反应低下，这主要是因为炎症反应的减弱和由此引起的终末器官损伤减轻的结果。 　　1.3 SLRPs---连接固有和获得性免疫的桥梁 除了直接参与固有免疫，SLRP也是连接固有和获得性免疫的桥梁。通过TLR 2/4依赖性地化学趋化巨噬细胞和T、B淋巴细胞的作用，过表达可溶性biglycan极大改善了SLE系统和肾脏的预后。 　　2 SLRPs在肾脏疾病中的意义 　　研究表明某些SLRP，包括biglycan、decorin和lumican在正常和疾病的人肾组织中表达的模式不同，提示SLRP可能参与肾脏疾病的发病机制。此外，纤维硬化处的biglycan和decorin与I型胶原的沉积部位相同，并且它们也与淀粉样A（amyloid A）在肾小球的沉积部位相同。SLRP所涉及的不同肾脏疾病被总结在表1中。 　　2.1 Decorin 在一项通过免疫组织化学的方法对基质蛋白进行的研究中，decorin被发现是对间质纤维化和肾功能衰竭严重性最好的预测指标。decorin在患有膜性肾病、微小改变疾病和IgA肾病的患者尿液中显著增多，并且尿液decorin的水平在这些患者中与肌酐清除率成负相关。 　　在单侧输尿管阻塞模型（UUO）---一个非常成熟的肾脏炎症和纤维化模型，decorin在输尿管结扎36h后显著表达，并在整个实验过程中一直保持升高的水平。通过P27对凋亡施加的特异性影响、TGF-β活化和胶原转化，decorin对输尿管肾脏阻塞的过程和最终预后影响重大。与此一致地是，decorin缺陷小鼠在输尿管梗阻时表现为肾纤维化明显加重，进一步证明