抗心律失常药物的研究进展__培训课件.ppt

第十章 抗心律失常药物研究进展 Chapter 10 The progress of antiarrhythmic drug 第一节 抗心律失常药物的作用原理 临床绝大多数的抗心律失常药物均是通过影响心肌电兴奋时程中的不同时相的离子通道和离子流，使其电生理特性的兴奋性、传导性等产生变化而起作用。虽然各种药物所针对的离子通道和离子流，以及其作用强度均有不同，但是就其总的药理学机制来说，具有如下几个特点： 一、选择性抑制作用 抗心律失常药物主要是选择性地作用于已经出现可诱致心律失常发生的病态（如缺血、牵拉等）组织细胞，而对正常组织细胞作用偏弱。 二、受体调节作用 药物与可兴奋膜的通道受体（如钠通道）结合的亲和力以及其后所产生的效应，受到跨膜电位或影响离子流量的闸门位置所调节。以钠通道为例，它在整个心动周期中呈现备用（静息）、开放（激活）及关闭（失活）三种不同状态，这三种不同状态随着心动周期的改变而循环变化着。 一般地说， ①药物（如膜稳定剂等）在钠通道开放时，与受体的结合能力最强，因此这时所呈现的钠通道阻滞作用最强； ②当钠通道受体处于失活时（相当于动作电位的平台期），药物与受体的结合能力亦很强； ③在舒张期时，钠通道受体处于备用状态，药物对受体的亲和力明显下降，药物从受体上解脱出来。 二、受体调节作用 不同的药物对钠通道受体的结合和解脱速率亦不一样。 一般认为以利多卡因代表的Ⅰb类膜稳定剂的动力学速率最快，约发生在1秒钟左右；而以氟卡尼为代表的Ⅰc类膜稳定剂的动力学速率最慢，约发生在16秒钟左右；以奎尼丁为代表的Ⅰa类膜稳定剂则处于中间为5－10秒钟。因此，心搏频率越高则药物发生的通道阻断作用越强（即所谓药物应用依从性特点），同理，不同药物所呈现的所谓电压依从性和时间依从性特点也是由此而产生。 三、西西里策略 Sicillian Gambit原意为国际象棋中的一种开局法，作者引用此词是为了表示他们提出一种抗心律失常药物分类及治疗学的新概念，而第一次会议正是在西西里的Taormina城召开。西西里策略的基本内容即“治病求本”。根据这一策略，当医生治疗心律失常时，必须先弄清产生该种心律失常的机制和部位（解剖上或功能上的），找出其易纠正参数(vulnerable factor),再针对此参数给药。 例如，一位阵发性室上性心动过速病人，必须明确是何种机制，如为房室结折返性心动过速者，其发生部位可以是房室结（慢通道）或旁路（快或慢通道），其易纠正参数在于改变房室结动作电位，“治疗靶”是L型Ca2＋通道（Ica-L）因而Ca2+拮抗剂或β阻滞剂便可被选用。 三、西西里策略 这个策略要求临床医生必须有丰富的电生理学和药理学知识。而实际上，由于这些知识很复杂，所以至今Sicillian Gambit仍未能控制定出一个分类法。在临床实践中，许多心律失常很难确定具体发病机制，亦很难找出其易纠正参数，因此这一策略的理论性较强，而实用性受很大的限制，临床医生必须花大力气才能掌握，它的最终完善更有待于临床电生理诊断学的发展。 第二节 抗心律失常药物的分类 当1930年奎尼丁被介绍应用于临床后很长时间里，临床抗心律失常药物可谓凤毛麟角。60年代以后，随着电生理学和药理学研究发展，抗心律失常药物的开发突飞猛进，现已用于临床的抗心律失常药物高达数十种。为了帮助临床医生更好地认识及掌握这些药物，有必要对其进行分类及归纳。兹将几种分类法介绍如下。 一、临床应用分类法 此法主要根据抗心律失常药物在临床上应用针对室上性或室性心律失常和（或）二者都起作用，而将其分为窄谱及广谱抗心律失常药物二大类。这样，利多卡因等药物在临床上主要用之治疗室性心律失常，而维拉帕米等用之治疗室上性心律失常，因此它们都被称为窄谱抗心律失常药；而奎尼丁、胺碘酮、普萘洛尔等多数药物则为广谱抗心律失常药物。这种分类法主要的缺点是未能注意到许多药物的作用范围与剂量成正比，以及某些特殊情况下药物的作用特点可以改变。例如维拉帕米，临床上虽然多用于室上性心律失常，但对因迟发后除极所致室性心律失常者，疗效颇佳。 二、膜反应效应法 它是Arnsdorf于1976年提出的。将抗心律失常药分为五类，第Ⅰ类为钠内流抑制剂，以奎尼丁为代表，主要是抑制膜反应性，使传导减慢。第Ⅱ类为钾外流促进剂，以利多卡因等为代表，主要通过增强钾电导性，提高膜反应性，改善传导。第Ⅲ类为β阻滞剂，如普萘洛尔等，兼有第Ⅰ、