药物化学第五章外周神经系统药物1.ppt

乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解的机理 乙酰胆碱酯酶催化亚基为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷，深达2 nm，几乎是酶分子的一半，近谷底部逐渐拓宽。AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：①酯解部位：含丝氨酸、组氨酸，能与ACh的羰基碳原子结合；②阴离子部位：至少含一个羧基，可能来自谷氨酸，能以静电吸引ACh的季铵阳离子基团；③疏水性区域：与酯解或季铵基团结合部位连接或在其附近，由色氨酸或酪氨酸等芳香族氨基酸组成，在与芳香底物结合中起重要作用。近期研究显示在酶活性中心部位，过去认为静电吸引底物中正电荷（氮）部分的带6～9个负电荷的阴离子部位可能并不存在，因其仅有一个带负电荷的Glu199残基。ACh的季铵阳离子基团可能通过与AChE峡谷的芳香氨基酸残基Trp-84的?电子发生相互作用而结合。 乙酰胆碱酯酶的复活 由Glu327、His440和Ser200构成的催化三联体负责底物乙酰胆碱的水解。首先His440的咪唑环上质子与乙酰胆碱的酯羰基氧形成氢键而使后者发生部分质子化，从而使具有部分正电荷的羰基碳受到Ser200的羟基的亲核进攻，形成过渡态。此过渡态不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶。AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其它乙酰胆碱分子结合，因而是非活性的。乙酰化酶可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。这最后一步称