重视胶质瘤干细胞的表观遗传学研究.pdfVIP

中华神经外科疾病研究杂志(Chin J Neurosurg Dis Res)2013：12(1 质、尤其是干细胞的多潜能性与肿瘤细胞的致瘤性， 不仅与多种信号通路及重要基因有关，更受到表观遗 传学(epigenetics)的严密调控 J，它是建立在基因表 达基础上的信息遗传，与人类发育和肿瘤病变密切关 联。表观遗传学修饰的失控对肿瘤发生之重要性 日 趋明显 ?。表观遗传学修饰是一种来 自DNA序列 以外可遗传的基因改变，其机制包括异常的 DNA甲 基化、组蛋白修饰及 MicroRNA等。 目前研究最多的 表观遗传学修饰标记是组蛋白修饰模式和启动子区 DNA甲基化。在基因启动子区CpG岛的甲基化修 饰，可调节肿瘤发生的相关基因，最终影响细胞的许 多方面，包括细胞周期、DNA修复、凋亡、血管发生和 细胞代谢等。细胞 中DNA的基本结构是 由DNA和 组蛋白构成的核小体，其中组蛋 白包括 H2A、H2B、 H3和 H4四种。核小体的蛋白修饰模式可影响基因 组的结构及完整性，从而导致大量基因表达并参与肿 瘤的发生过程。组蛋白修饰的模式包含不同组蛋白 及其变种，同一组蛋白不同残基、同一残基不同化学 基团的修饰，以及每一种修饰的程度。组蛋白核心隐 藏在核小体内部，其游离在外的N．端可受到多种形 式的修饰，诸如 乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化或 ADP核糖基化等。各种不同修饰的组合形成了“组 蛋白修饰密码”(histone code)，成为可遗传标记，进 而影响大量基 因的转录活性。一般 而言，H3K4、 H3K36和 H3K79的甲基化与基因激活相关，其甲基 化程度越高，相应部位的转录活性就越高，而 H3K9、 H3K27和 H4K20的甲基化则与基因沉默有关，甲基 化程度越高，相应部位的转录活性也就越低。 多项研究指出，许多肿瘤的发生与表观遗传学修 饰密切相关 ，并且根据组蛋白修饰模式，可将肿瘤 进行分类，其不同的分类可能代表了不同的肿瘤转化 模式，可为个体化治疗提供理论依据。例如，根据 GBM甲基化程度或组蛋自修饰模式，GBM 可分为若 干组，不同组的GBM具有不同的分子、组织、病理及 临床特点，可能揭示了它们不同的细胞起源及对治疗 各异的反应性? 。GBM 中常见的一些基因突变 可显著地影响瘤细胞的表观遗传学修饰，例如 IDH1 突变可导致胶质细胞瘤中高度甲基化的表型 ，且 可通过 阻碍组蛋 白去 甲基 化而抑制瘤细胞 的分 化 ?。表观遗传学抑制细胞分化的机制与GSC干 细胞维持及对分化抵抗有密切关联。事实上，IDH1 突变可抑制神经型胶质细胞瘤的终末分化，且该抑制 作用与H3K9的甲基化相关 。在小脑神经干细胞 中(cerebelar NSCs，CB-NSCs)，Myc表达可使 CB— NSCs永生化，但不能使其转化为肿瘤细胞，而同时表 达 REST后，可阻止其向神经元分化而使其转化为肿 瘤细胞 ?。此结果明确表明了：阻碍干＼前体细胞向 终末细胞的分化是肿瘤产生的关键机制之一。 二、GSC与NSC的关系及表观遗传学对干细胞 分化的调控 GSC的主要性质包括：①具有类似正常NSC的 某些性质，如 自我更新、表达干细胞分 子 Nestin、 SOX2、CD133或CD15等，可在 NSC培养基中呈现神 经球样生长等[3,17,18]；②体内致瘤性，这是GSC区别 于 NSC的一个基本点，即小部分的GSC可在免疫缺 陷小鼠体内形成移植瘤，这部分 GSC的存在，不仅是 GBM生长的动力，也是术后复发的重要因素 ；③ 对放、化疗的抵抗性，常规的放、化疗可消除普通肿瘤 细胞，由于GSC对其存在抵抗性，存留的GSC便成为 了肿瘤复发的根源；④对分化的抵抗性，GSC虽表现 出一定的正常干细胞性质，其特有的一个性质是对分 化的抵抗性，正常 NSC可逐渐分化为终末细胞而渐 次失去自我更新能力，但 GSC却可更为持久地保持 为干细胞状态，从而成为肿瘤生长的动力；⑤GSC的 维持与其特殊的微环境(microenvironment)相关 。 GSC的这几个重要性质相互之间密切关联，它们的生 长及对放、化疗抵抗性依赖于其干细胞状态维系，而 干细胞状态维系则与其对分化的抵抗性有关。GSC 的维持受到众多信号通路及分子组成的分子网络，如 Notch、EGFR、Sonic hedgehog、WNT或 BMI1等 。一 些干细胞相关分子的表达也可通过多个途径影响 GSC的干细胞特征，例如 integrin-or6，、L1CAM、E． phA2、PLAGL2、SOX2、Girdin，C—Myc、P53 和 Pten 等 J。然而，不同的信号通路在不同的肿瘤 中发辉 的作用不完全相同，这与肿瘤细胞的表观遗传学状态 密切相关。组蛋白及 DNA修饰可影响大量基