肝细胞死亡的基础与临.pptVIP

TNFa受体介导的信号 TNF与TNFR结合后，与TRADD, RIP, TRAF-2共同形成Complex I，激活 NFkB 和JNK. NFkB 激活某些survival gene(包括抗凋亡蛋白c-FLIP, IAPs, Bcl-XL和 A1)的转录。 Complex I 经过修饰和内化形成Complex II (DISC) ,后通过与DD的相互作用及激活procaspase 8来招募FADD（Fas相关死亡结构域）。活化的 caspase 8 将Bid （促凋亡蛋白）分裂为 tBid, 转移至线粒体后导致其透化，功能障碍及凋亡。 * 2.穿孔素/颗粒酶诱导的肝细胞损伤 穿孔素(perforin)主要存在于CTL和NK细胞的 胞浆中,是CTL和NK细胞发挥细胞毒效应的另一重 要途径。 * 2.穿孔素/颗粒酶诱导的肝细胞损伤 穿孔素可在靶细胞膜上形成跨膜孔道 1）引起细胞渗透性改 变、钙离子内流和能 量的耗竭，导致靶细 胞融解和细胞死亡。 2）穿孔素形成的跨膜通 道可以使颗粒酶 （granzyme）进入靶 细胞，颗粒酶进一步 通过蛋白水解激活 Caspase家族的某些 成员触发Caspase级 联反应，导致靶细胞 凋亡。 * 2.穿孔素/颗粒酶诱导的肝细胞损伤 研究发现，穿孔素在慢性乙肝肝细胞损伤中发 挥了重要的作用，也是慢性丙肝患者肝细胞损伤 的主要效应分子。 * 3.缺血/缺氧诱导的肝细胞损伤 1.缺血-再灌注损伤 2.免疫凝血途径诱导的肝细胞坏死 * 1）缺血-再灌注损伤 发生于肝脏的缺血-再灌注损伤可分为两个阶段: 第一阶段 反映了直接的肝细胞损伤。 第二阶段 涉及到天然免疫系统的激活，特别是缺血后肝 脏枯否氏细胞的活化，以及中性粒细胞、淋巴 细胞的炎性浸润。 * * 缺血-再灌注损伤 在肝细胞的体外热缺血-再灌注损伤模型中 ，肝细胞急剧肿胀坏死。 体内肝脏发生缺血-再灌注损伤后，其急性阶段也主要表现为肝细胞的坏死。 * 缺血-再灌注损伤 其他观点 缺血-再灌注损伤后，肝细胞的凋亡和坏死是并存的，损伤的强度和持续时间决定了细胞的死亡方式，即严重的损伤会导致早期发生的肝细胞坏死，而轻度的损伤则发生延迟的凋亡反应。 * Serine 89 fgl2凝血酶原酶 属于纤维蛋白原超家族，由活化巨噬细胞或内皮细胞产生，可直接催化凝血酶原转变为有活性的凝血酶，从而快速启动凝血过程，促使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，促进血栓形成。 Domain1 N-terminal Linear Procoagulant Domain 2 C-terminal Globular FRED 免疫凝血途径诱导的肝细胞坏死 * 免疫凝血途径诱导的肝细胞坏死 系列研究发现，活化巨噬细胞（内皮细胞）/fgl2凝血酶原酶介导的免疫凝血途径可通过促进肝脏纤维素沉积和微血栓形成引发肝脏的微循环障碍，最终肝细胞 缺血缺氧，ATP合成障碍而触发肝细胞坏死的发生。 J Virol, 1997, J Immunol 1998, J Clin Invest 2003, 中华医学杂志２００３ W J G 2006, Human Gene Therapy 2006，中化肝脏病杂志　２００４，２００７ J Biol Chem. 1999, and J Biol Chem 2003 * Kupffer Cells/ Macrophages Fulminant viral hepatitis apoptosis necrosis Coagulatoin activation Fgl2 prothrombinase IFN? HC FasL Caspase cascade Inflammation cytokines Fas CTL Virus VAg TCR 肝内枯否氏细胞、内皮细胞fgl2高表达， 是暴发性肝炎肝细胞坏死的重要机制 * 胆酸诱导的肝细胞损伤 体外细胞培养体系中，毒性胆盐可以通过Fas或TRAIL依赖的途径引起肝细胞凋亡。 在急性胆汁淤积的发生中，Fas及其他信号途径也能导致严重的线粒体功能障碍及ATP的耗竭，促进细胞坏死的发生。 * 药物诱导的肝细胞损伤 在美国对乙酰氨基酚的过量使用是造成急性药物性肝损伤的主要原因 肝细胞凋亡与坏死共存于对乙酰氨基酚诱导的肝损伤： 1）当药物造成了AT