药理学g02-4第四节 抗抑郁药.pptVIP

第四节　抗抑郁药 Antidepressants 学习内容 熟悉抗抑郁药的结构类型和作用机制。 掌握丙咪嗪的化学名、理化性质、体内代谢及用途。 熟悉氟西汀的结构、化学名及用途。 发展历史 20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日 1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法 1928年发现脑中第一个神经递质ACh 1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式通过 1952年分离到利血平，次年用作镇静药 1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药 1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用 1968年Carlsson的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，2000年Nobel奖。1987年氟西汀上市，为94年全球最畅销药品第二名 1954年FDA批准氯丙嗪正式上市 1954年“神奇的药物”眠尔通，第一棵“摇钱树” 1961年利眠宁上市，前所未有的成功 1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药 身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现 人类对于镇静药的需求是永无止境的 认识丙咪嗪 氟西汀的结构 抑郁症属精神病 ..表现 –情绪异常低落 –常有强烈的自杀倾向 –自主神经或躯体性伴随症状 抑郁症的机制 ..可能与脑内神经递质浓度的降低有关 –去甲肾上腺素（NE） –5-羟色胺（5-HT） 抗抑郁药分类 ..按作用机制 –去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药） –单胺氧化酶抑制剂（MAOIs） –选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs） –其他类 1．去甲肾上腺素重摄取抑制剂（也常被称为三环类抗抑郁药） ????（1）二苯并氮杂 类抗抑郁药： ????例如丙咪嗪（Imipramine），地昔帕明（Desipramine）为丙咪嗪在体内的活性代谢产物以及氯米帕明（Chlomipramine）、曲米帕明（Trimipramine）等 盐酸丙咪嗪Imipramine Hydrochloride 乙撑基替代吩噻嗪的硫 结构与化学名 N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐 3-（10，11-Dihydro-5H-dibenez[b，f]azepine-5-yl）propyldimethylamine hydrochloride 发现 ..1940s 合成的二苄亚胺化合物之一 ..动物试验--作镇静的临床试验 ..临床观察，发现对抑郁症病人有效 ..以后被用作抗抑郁药 稳定性 ..本品固体及水溶液稳定 ..加速试验中发生降解 代谢途径 ..在肝脏代谢 ..生成活性代谢物去甲丙咪嗪 ..Imipramine和Desipramine均可进入血脑屏障 代谢途径-2 作用 ..本品适用于治疗 –内源性抑郁症 –反应性抑郁症 –更年期抑郁症 –也可用于小儿遗尿 2）二苯并环庚二烯类抗抑郁药：例如阿米替林（Amitriptyline）和去甲替林（Nortriptyline）、多塞平（Doxepin，多虑平）等。 ????受硫杂蒽类发现过程的启发，将上述二苯并氮杂 类母核中的氮原子以碳原子取代，并通过双键与侧链相连，形成二苯并环庚二烯类抗抑郁药。 盐酸阿米替林(Amitriptyline Hydrochloride) ??化学名：3-[10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基]-N,N-二甲基丙胺盐酸盐??性质：具双苯并稠环共轭体系并且侧链含有脂肪第三胺结构。对日光较敏感，易被氧化，故需避光保存。??用途：抗抑郁药。疗效优于丙米嗪。 ?2．5-羟色胺重摄取抑制剂 ????氟西汀（Fluoxetine）及其代谢产物去甲氟西汀（Demethyl fluoxetine）、氯伏沙明（Clovoxamine）和氟伏沙明（Fluvoxamine）都强烈抑制5-羟色胺的再吸收，而对中枢的去甲肾上腺素和多巴胺的摄取无影响，为较强的抗抑郁药。此类药物选择性强，副作用明显小于三环类药物。 氟西汀　 ..Fluoxetine ..百忧解 结构与化学名 ..3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐 ..N-Methyl-3-[4-(trifluoromethyl) phenoxy] benzenepropanamine 立体结构和代谢 ..含手性碳原子 ..用外消旋体，S体的活性较强 ..本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除 ..在体内S体的代谢消除较慢 作用与机制 ..选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI） –提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪 ..用于抗抑郁，选择性强 ..与三环类抗抑郁药相比 –疗效相当 –较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性 同类药物