瘦素及瘦素受体与肝纤维化的关系.pdfVIP

· 综 述 · 瘦素及瘦素受体与肝纤维化的关系 乐魏列 蔡雄 慢性肝病 的诊断金标准是肝穿刺 ，但 因其具有一定创伤性 72h后 ，结果显示瘦素增加了四氯化碳诱导的小 鼠肝小叶炎症 而往往难 以被患者接受 。目前，对于慢性肝病 的诊断主要通过 坏死反应及其后 的纤维化改变 ，肝脏 I型前胶原稳态 mRNA 对患者的血液生化指标及影像学进行综合分析以得到临床诊 和热休克蛋白HSP47稳态 mRNA表达增加 ，肝脏 “平滑肌肌 断，但生化指标往往缺乏特异性，因此，临床工作者一直致力于寻 动蛋 白也明显增加。 找灵敏度高且特异度高的生化指标来提高临床诊断的准确性。 (二)HSC对瘦素的旁分泌和 自分泌作用 HSC的激活为 瘦素 (1eptin)作为肥胖基因 (ob基 因)编码 的蛋 白产物 ，自 肝纤维化发生发展的中心环节 ，TGF-71I是激活 HSC的最主要 1994年被发现以来 ，一直是肥胖领域 的研究热点。但 1998年 细胞 因子之一 。在肝脏只有活化的 HSC才能合成瘦素 。Otte Potter等Ⅲ在活化的肝星状细胞 (HSC)中发现瘦素的mRNA 等 以苯巴比妥和不断增加的四氯化碳诱导大 鼠肝纤维化。用 和蛋白质后 ，人们开始关注瘦素及瘦素受体与肝病 的关系。 半定量 RTPCR检测瘦素及其受体的mRNA，其蛋 白的表达以 一 、 瘦素与瘦素受体的作用机制 Western斑点杂交测定，瘦素及其受体的定位用免疫组化检测 。 瘦素是由肥胖基因(位于人类染色体 7(t31．3)编码的一种 结果表明，正常的肝组织不表达瘦素，但有其受体 的mRNA存 由167个氨基酸组成 的分泌型蛋 白质 ，在分泌入血 的过程 在 ；随着肝纤维化程度的增加 ，瘦素 mRNA水平不断升高，瘦素 中，N末端的21个氨基酸末端信号肽被去除，形成成熟瘦素 。 水平亦升高；瘦素受体 mRNA及蛋 白的表达无显著改变 ；在肝 成熟的瘦素含 146个氨基酸 ，相对分子量约为 16000。瘦素主 纤维化发展的整个阶段 ，瘦素的免疫反应性仅在活化的 HSC，瘦 要由白色脂肪组织产生 。另外，棕色脂肪组织、骨骼肌 、胃粘 素受体 的免疫反应性主要在肝细胞 。由此证明，在组织及m清 膜 、胎盘等多个组织器官均可以分泌瘦素。瘦素在循环 中以游 中瘦素升高的主要原因是活化的HSC不断表达瘦素。 离型和结合型两种形式存在 ，其 中，游离型具有生物活性 。肾 在肝脏 ，功能性的 ob—R主要分布在库普弗细胞 、肝饔 内皮 脏是瘦素降解 的主要部位 。 细胞 (SEC)上 。Ikejima等 从肝脏 中分离 出HSC、SEC、库普 瘦素受体 (obR)属于 I类细胞 因子受体家族 ，为跨膜蛋 弗细胞 ，用 RT—PCR法检测 ob—Ra、ob—Rb，发现 obRamRNA 白，根据细胞 内位点不同，分为瘦素长受体 (obRb)和短受体 仅在 HSC、SEC中检测到 ，而 ob—RbmRNA可在 SEe、库普弗 (ob—Ra、e、d、f)以及游离型的obRe(obRe没有跨膜部位)等 6 细胞中检测到，而在培养 7d的HSC中则不能检测到；瘦素接 种异构体。长受体亚型 (ob—R )和短受体亚型 (ob—Rs)，其胞外 种 1h后在 SEC中可观察到 sTAT3的酪氨酸磷酸化 ，而在 长度一致 ，胞内片断长度及氨基酸组成序列不同。其 中长受体 HSC中不能；瘦素能增加 SEC、库普弗细胞 中AP1DNA 的结 亚型(obRb)主要存在于下丘脑神经元上 ，是信号传递的功能 合活性及 TGF一口1mRNA水平 ，却不能增加 HSC的TGFp1 性受体 “。以o1)一Ra受体为主的短受体亚型，多分布于脂肪、 mRNA水平 。这些结果说 明 SEC、库普 弗细胞表达功能性