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有机磷农药中毒致神经损伤机制探究进展有机磷农药(organophosphorus pesticides,OPs)是我国生产和使用最多的农药,也是引起急性中毒和致死的主要农药。急性有机磷中毒(acute organophosphoms pesticides poisoning,AOPP)是临床常见急症,是我国农村常见的中毒性疾病。OPs 对神经损伤是有机磷农药中毒患者致残和致死的主要原因。 对中毒患者神经系统损伤的抢救和治疗也是决定有机磷中毒患者抢救成功及预后的关键。OPs对神经系统的毒副作用可以引致3种临床表现:①急性胆碱能危象(acute cholinergiccrisis,ACC);②迟发性周围神经病(organophosphate induceddelayedpolyneuropathy,OPIDP);③中间综合征(intermediatesyndrome,IMS)。此外,还有一种神经发育毒性。本文对近年来有关有机磷农药中毒所致神经损害的机制综述如下。 1 ACC发病机制 ACC是在OPs中毒急性期,因OPs抑制乙酰胆碱酯(acetylcholinesterase,AChE)引起毒蕈碱样症状、烟碱样症状及中枢神经系统症状。目前认为,有机磷农药与乙酰胆碱酯酶的酶解部位结合成磷酰化胆碱酯酶,后者比较稳定,且无分解乙酰胆碱的能力,从而使乙酰胆碱积聚,引起胆碱能神经先兴奋后抑制的一系列症状。 用乙酰胆碱能系统变化能够解释有机磷农药急性中毒的大部分症状,但对于中毒时出现脑神经系统的部分变化(如抽搐、惊厥、癫痫样发作)不能完全解释。在治疗中,采用阿托品及胆碱酯酶重活化剂治疗效果并不理想。动物实验发现,惊厥、癫痫发作均与γ-氨基丁酸(GABA)受体有关。GABA受体是一种氯离子通道受体,该受体上有GABA、巴比妥、印防己毒素、农药、酒精等的结合位点[1]。抗癫痫药物通常采用GABA受体激动剂,治疗有机磷中毒发现采用少量的苯二氮革类药物,可以提高机体中GABA含量,从而消除有机磷引起的抽搐、癫痫样发作,故而考虑GABA系统也可能参与了某些有机磷农药的中毒过程。Gant等研究认为,有的有机磷农药中毒引起动物抽搐死亡并非因为抑制乙酰胆碱酯酶,而是由于改变了中枢GABA受体功能,引起一系列变化,从而导致以上结果出现。彭俊华等[2]动物实验也证实了以上结论。而有机磷农药中毒引起GABA受体结合的降低,这些反应是由于有机磷农药直接作用受体引起的,还是由于影响了GABA受体的C1?-通道引起的,还有待于进一步研究。此外,还有研究证实,急性有机磷中毒后继发高血钠[3]、高血糖[4]等电解质改变,对中枢神经系统功能障碍也有不可忽视的作用。 2 OPIDP发病机制 在某些有机磷农药引起急性中毒后2～4周出现的多发性周围神经病,其发病机制,至今未完全清楚。由于其于胆碱能危象消失后2～4周发病,此时血胆碱酯酶恢复正常,且临床上无烟碱样及毒蕈碱样中毒症状,用阿托品和肟类复能剂不能预防本病发生[5,6],且有些OPs抑制AChE,但并不产生 OPIDP,显然不能用胆碱酯酶抑制学说解释。 OPIDP的发病机制,目前主要有两种学说:神经毒性酯酶学说和钙稳态失衡学说。1969年,Johnson采用放射性同位素标记技术,在鸡脑组织中找到了磷酸化位点-神经毒性酯酶(neurotoxic esterase,NTE),该酶又叫“神经病靶酯酶” (neuropathy target esterase,NTE),被认为是神经毒性OPs在形成起始性生化损伤导致OPIDP过程中的主要靶标位点。当OPs与NTE结合后,形成磷酰化NTE,继之老化而失去活力,待靶轴索内的NTE活性抑制达到70%以上时,即于2～4周后发生OPIDP[7,8]。但NTE学说也存在缺陷:①NTE作为有机磷农药迟发性神经病的毒作用靶标,无更直接的证据;② NTE在生物正常的生理和生化功能未明;③尚不能解释NTE受到抑制后引起OPIDP的分子机制和时相过程;④NTE学说也不能满意解释为何OPIDP只发生于中毒后少数人[5]。 近年来,Abou等[9]研究认为,OPIDP的产生是由于钙/钙调素激酶(calcium calmodulin protein kinase,CCPK)的自动磷酸化(auto-phosphorylation)的异常增加以及细胞骨架蛋白质磷酸化的增加所致。已知CCPK与微管、神经丝、微管协同蛋白-2 (microtubule-associated proteins-2,MAP-2)等细胞骨架蛋白的内源性磷酸化有关,当神经毒性OPs与CCPK相互作用后,导致CCPK活性增加,并增强了细胞骨架诸成分的磷酸化反应,最终,细胞骨架蛋白质离解,而这又引起轴突运输速率