黑素小体转运及色素性疾病相关性探究进展.docVIP

黑素小体转运及色素性疾病相关性探究进展位于表皮基底层的黑素细胞来源于神经嵴，是人体色素系统中色素合成的基础。黑素在黑素细胞中合成后，构成成熟的黑素小体，黑素小体被进一步转运到角质化细胞，最终随着角质化细胞的脱落而被降解。色素紊乱性疾病的发生和其中很多环节密切相关，研究证明黑素小体的异常转运会导致严重的色素性疾病的发生。 1黑素小体在黑素细胞内的运输 1．1运输机制：一旦黑素在黑素细胞中被合成，黑素小体就开始沿着树突从核周向树突末梢转运。在黑素小体移动过程中，以两种细胞支架成分为运动基础。早在1970年就有研究证明：在非哺乳动物的黑素细胞中微管和肌动蛋白微丝负责黑素小体的运输。微管在黑素细胞中组成网络，贯穿细胞，黑素小体在运动蛋白的作用下沿微管做长距离运动。而肌动蛋白微丝则主要分布于细胞周围浆膜处，黑素小体沿肌动蛋白微丝作短距离运动。 除了上述的细胞支架成分外，黑素细胞内的动力蛋白系统对黑素小体的转运也是至关重要的。黑素小体在黑素细胞中沿着微管做双向运动：以驱动蛋白(kinesin)超家族为动力马达，黑素小体向着位于周边的微管正极端做正向运动(从核周向树突末梢运动)；而在动力蛋白(dynein)和动力相关蛋白的作用下，黑素小体向位于细胞中心的微管负极端做逆向运动。当黑素小体到达外周时，在由Rab27amelanophilin／myosinVa三部分组成的复合体的介导下，黑素小体与肌动蛋白微丝相互作用。而这种相互作用可以阻止运动到黑素细胞周边的黑素小体回到细胞中心去，这对黑素小体在树突末梢聚集状态的维持是很有必要的，一旦上述复合体中任意一个蛋白发生变异就会导致黑素小体在核周的异常聚集。 1．2 Rab27a melanophilin／myosinVa复合体：Rab27a melanophilin／myosinVa复合体把黑素小体和肌动蛋白微丝结合在一起，并通过MyosinVa的动力作用维持黑素小体在黑素细胞树突末梢积聚的状态。 1．2．1 Rab27a：Rab27a是一种组织特异性蛋白，只存在于溶酶体相关颗粒和分泌粒。在黑素细胞中，Rab27a和成熟黑素小体相连接，在Rab27amelanophilin／myosinVa复合物中充当了一个被黑素小体识别的成分。同时通过melanophlin的连接，Rab27a也间接充当了MyosinVa结合在黑素小体上的受体，与myosinVa共同转运黑素小体。 Rab27a是ashen基因编码的产物，一旦ashen基因变异，Rab27a功能异常，就会出现异常的树突形态，黑素小体合成障碍，成熟黑素小体在细胞中心的异常聚集，以微管为基础的快速、双向的核周与树突末梢问的黑素小体运动。与此一致的现象是，在ashen变异的黑素细胞中转入编码Rab27a的cDNA或结合GTP的Rab27a，即Rab27a重新表达时黑素小体又可以被转运到树突末梢，相反，在野生型黑素细胞中转入结合GDP的Rab27a时，就会出现ashen基因变异表型。 1．2、2 melanophilin：Melanophilin早先被认为是一种Rab27a的感受器或效应器，由Mlph基因编码。Leaden鼠的表型就是由Mlph基因变异失去正常功能所导致的。 melanophilin属于突触结合蛋白类似蛋白(sip)家族，由至少三个功能区组成。①结合Rab27a的N端区，是sip家族的特征性区域，当这个区域在黑素细胞中过表达时，就会诱导黑素小体的聚集效应。N端区由两个氨基酸序列组成：sip同源性区域一l(SHD．1)和sip同源性区域．2(SHD-2)。SHD．1对melanophilin和Rab27a的特异性结合是必需的，而SHD-2增加Rab27a与melanophilin结合的亲和力，②位于中心区的卷曲螺旋区，melanophilin通过该区与肌动蛋白Va特异性结合：③c端区与肌动蛋白微丝免疫共沉淀，维持黑素小体的外周分布。 1．2．3 MyosinVa：MyosinVa属于肌球蛋白超家族，这个超家族的成员有一个共同的N端动力区(头区)，该区结合肌动蛋白微丝，并通过水解ATP来提供动力。而C端尾区被推测介导肌球蛋白与运载物之间的相互作用，这点决定了肌球蛋白的功能特异性。在黑素细胞中MyosinVa的C端尾区与melanophilin特异性结合，介导黑素小体的运动。MyosinVa在黑素细胞中与黑素小体共区域化，对黑素小体的离心转运起关键作用。对非洲蟾蜍的研究证明了这一点：MyosinVa通过阻碍以微管为基础的动力蛋白(dynein)的运动，显著缩短动力蛋白驱使的运动距离，以此来确保黑素小体往微管正极方向的正常运动。 1．3 Rab27a：melanophilin／myosi