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脑源性神经营养因子在长时程增强中作用 　【关键词】 脑源性神经营养因子 长时程增强 学习记忆 综述 脑源性神经营养因子（Brainderived neurotrophic factor,BDNF）是由德国神经生物学家Barde及同事，于1982年首次从猪脑中分离纯化出的有促进神经生长活性的一种蛋白质，它对周围和中枢神经系统神经元的存活和发育均发挥重要作用。近年来研究表明，BDNF通过允许和指导方式参与长时程增强（Longterm potentiation，LTP），在学习和记忆过程中发挥重要作用。现将研究综述如下。 1 BDNF BDNF分子单体是由119个氨基酸残基组成的分泌型成熟多肽，蛋白等电点为9.99。BDNF的相对分子质量为13 500，主要由β折叠和无规则二级结构组成，含有3个二硫键。它主要存在于神经系统，广泛分布在大脑皮质、海马、基底前脑、纹状体、隔区、下丘脑、小脑、脑干及周围神经系统中，其中以海马和皮层含量最高。神经细胞表面存在两类BDNF受体，一类是低亲和力受体，为相对分子质量约为75 000的跨膜蛋白P75，它可与神经营养素家族所有的因子结合；第二类受体属于酪氨酸蛋白激酶（tyrosinerelated receptor kinase，Trk），包括TrkA、TrkB和TrkC，其中TrkB与BDNF亲和力最大，是BDNF主要的功能性受体。BDNF不仅在神经系统发育过程中维持神经元的功能，而且在神经元损伤后的再生修复以及防止神经细胞退行性变等诸多方面发挥作用。 2 LTP 2.1 LTP概述 LTP是指在条件刺激（多为较高频率的强直刺激）后，相同的测试刺激诱发突触反应长时间明显增强的现象。这种突触反应在不同实验条件下可以有不同的表现形式，如可以是场电位、群体兴奋性突触后电位、群体峰电位和兴奋性突触后电位（excitatory postsynaptic potential，EPSP）等。LTP既能长期保持，又能迅速改变，已成为突触水平上研究学习和记忆的分子模型。根据LTP发生的时间和机制不同，可以将其分为早发性LTP（earlyLTP，ELTP）和晚发性LTP（lateLTP，LLTP）。单串的高频刺激（highfrequency stimulation，HFS）通过NMDA受体的Ca2＋内流和蛋白磷酸化而引起的突触修饰[1]诱发ELTP，持续1 2 h；重复HFS通过与长时程记忆（Longterm memory，LTM）相似的机制，合成新的蛋白质诱发LLTP，持续6 8 h。 2.2 LTP与学习记忆关系 LTP与学习记忆有相互促进作用，LTP的诱导或阻断会改变学习记忆的能力，在学习记忆的过程中也会引起相应的LTP变化。有研究者[1]在海马突触可塑性与年龄相关的记忆下降的关系研究中发现，易化LTP的诱导可改善老年鼠的记忆能力；阻断LTP的诱导可直接影响海马依赖性学习行为的获得。通过训练动物在Y型迷宫内进行分辨回避反应的学习，记忆保持好的动物LTP效应显著增大，记忆保持差的动物LTP效应增大不明显。 也有研究发现LTP与学习记忆关系不十分密切。Saucier等[2]用NMDA受体的特异性阻断剂NPC17742完全阻断NMDA介导的LTP之后，只要对任务要求熟悉的大鼠，即使没有经过训练其空间学习记忆能力仍不会受影响。Daniel等[3]在GluR1亚型缺陷大鼠的研究中发现，LTP的诱导受到限制，但空间学习和记忆能力表现正常。 总之，LTP与学习记忆关系十分复杂，就目前研究结果，大多数学者认为LTP是学习记忆的神经基础之一。 3 BDNF在LTP中的作用 3.1 BDNF参与调节LTP实验证据 在体和离体实验均证实BDNF参与调节LTP。BDNF和其受体TrkB结合后能诱导海马颗粒细胞产生持续的LTP；给予海马颗粒细胞能产生持久LTP的刺激，可诱导BDNF和TrkB mRNA的表达。记忆巩固之前，将BDNF反义寡核苷酸直接注入海马齿状回后，大鼠的记忆保持明显受到损害，齿状回的BDNF mRNA水平明显下降，而且EPSP幅度和斜率也显著减弱，提示海马BDNF基因的表达在LTP的形成和记忆巩固过程中起着重要作用[4]。Aleisa等[5]研究结果表明，尼古丁能通过增加CA1区BDNF蛋白的表达，使压力导致的CA1区LTP的损害得到恢复。给予外源性的BDNF，能够保护海马LTP及空间学习、记忆功能不受压力的损害[6]。Abidin等[7]通过基因敲除方法发现，BDNF表达降低到接近50％时，可减弱重复刺激引起的突触前谷氨酸释放的效能，损害视觉皮层突触前的LTP。BDNF的分泌是LTP兴奋依赖性的，并且由突触后神经元释放。Hartmann等[8]将BDNF与绿色荧光蛋白（g