氟伐他汀对SHR血管平滑肌细胞LTCC（a1C）、SERCA2、IP3R-1表达的影响.pdfVIP

vessel (3)Fluvastatinimproved andVSMC and remodelingproliferation thoseeffects contributetoitsameliorated may LTCC(a—lC)、IP3R—l、 SERCA2 expression． words： Key spontaneouslyhypertensive smooth rat；vascularmusclecel1： fluvastatin：calciumchannel 5 前 言 高血压血管重构是指为适应长期压力负荷的增加，平滑肌细胞及其间质在细 胞结构、功能、数量及表型等方面出现的适应性、增生性的变化。在数量上表现 为：增殖：遗传表型：收缩表型向合成型转变，胚胎基因表达；功能：收缩功能 减弱，能够增殖、迁移、合成细胞外基质和细胞因子{结构：与收缩功能相关的 钙调节蛋白表达的量、活性改变，与细胞运动和迁移的骨架成份改变。 病理状态下增生和肥厚均与细胞内钙离子浓度的改变密切相关。研究表明 $HR大鼠血管平滑肌细胞、血小板内水J[Ca”】i均高于WKY大鼠“。。1。【Ca”】i一方 系统②ca”一钙调索(CAM)一钙调素依赖性激酶(CaMK)一肌细胞特异性增强予 白结合等多种信号通道介导肥厚，增殖。另一方面，细胞内钙离子代谢紊乱，将 导致血管平滑肌细胞、心肌细胞兴奋一收缩失藕联，血管异常收缩，心肌收缩功 能减弱，舒张延缓，心力衰竭。而【ca2_．】i通过质膜和钙池上的钙调节蛋白维持稳 念。 【ca“】i的稳态调节主要包括质膜钙转运和胞内钙池的调节两个方面。质膜钙 转运包括质膜钙通道(目前已发现L、T、N、B、P、Q、R型共七种)、质膜钙泵 受体(RyR))，SERCA、胞内钙池钙结合蛋白等。血管平滑肌细胞膜去极化使L型 钙离子通道开放，钙离子内流、K分+】i升高，升高的【ea2+】I又可促进平滑胍细胞肌 质网内储存钙的释放，使[Ca2+】i进一步升高，并触发钙调蛋白和肌球蛋白轻链激 酶反应，最终导致肌丝收缩，升高的【c矿】i由SERCA泵入肌质网或山Na2+＼Ca”交 换排到胞外，引起平滑肌细胞舒张。由此可见，L型钙通道在心肌、血管平滑肌 的兴奋一收缩耦联上起着关键性的作用。IP3受体系统和ryanodine受体系统均 是受体依赖性钙通道。在不同种属不同组织细胞中分布状况不 ，但相互作用， 共同调节细胞内钙释放，形成钙波，调控细胞收缩、增殖和迁移等多种生理功能。 SERCA则逆浓度差把胞浆中的c《+泵入肌浆网，跳RcA活性增强，既能增掘心肌 6 一—————————————————————————————————一 收缩，又能增加心肌舒张。 正常的生理情况下，细胞的增殖至少需要两种甲羟戊酸的衍生物。(1)胆固 醇，细胞膜的必需成分；(2)异戊二烯：其中的法尼酯焦磷酸(FPP)、顺反2-牦 牛基焦磷酸(GGPP)能与某些蛋白质，如：核纤层蛋白、G蛋白和小GTP结合蛋 白(如Ras、RhoA)羧基末端的半胱氨酸巯基共价结合，形成硫醚键，发生异戊二 烯化。只有经过异戊二烯化的小GTP结合蛋白才能固定于浆膜的内侧面，通过 Ras或Rho依赖的信号通路，促进细胞的增殖和分化。 他汀类药物不仅抑制了胆固醇的生物合成，而且减少了甲羟戊酸及其衍生物 (类异戊二烯等)的生成，干扰Ras蛋白的法尼基化，Rho牦牛基化及其膜定位， 阻碍Ras，Rho信号转导通路，从而抑制细胞的增殖。本研究小组先前的研究结果 证明氟伐他汀可以抑制平滑肌细胞的增殖和迁移，改善血管重塑，抑制心室肥厚、