IL-1ra对大鼠肝星状细胞Ⅰ、Ⅲ型胶原及TIMP-1mRNA表达的影响的研究.pdfVIP

前 言 virusB，HBV)感染的高发国家。据 我国是乙型肝炎病毒(Hepatitis 统计，目前我国HBV感染者高达人口总数的10％，即有～亿两千万HBV 感染者，每年有300多万人死亡，直接经济损失达9000亿元。由于我国乙 型肝炎病毒感染者多为儿童，而乙型肝炎病毒感染后约需25年左右转变成 慢性肝炎，所以我国的慢性肝病患者多为青壮年。HBV感染后易导致肝病 慢性化，引起慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化。甚至肝癌。各种病因所引起 的慢性肝病绝大多数都有肝纤维化，其中25％一40％最终发展为肝硬化甚至 肝癌。肝纤维化是各种慢性肝病的病理基础，是肝硬化、肝癌发生的前驱 阶段。如能从分子水平阐明纤维化的形成机制，寻找能有效地防治肝纤维 化发生的药物，并早期发现肝纤维化患者，进行个体化治疗，从而减少或 阻止肝纤维化、肝硬化、甚至肝癌的发生与发展，将具有广阔的社会、经 济前景和较高的学术价值。 随着细胞和分子生物学技术的发展，对纤维化发生的分子和细胞机制 有了较深入的了解。目前认为肝纤维化是一个动态的过程，当肝损伤持续 存在，组织发生修复时细胞外基质合成与降解失衡即可引起纤维化的病理 I)、 改变，此过程中涉及许多复杂的细胞及分子机制。I型胶原(Collagen III)，特别是I型胶原作为细胞外基质的重要成分日益 III型胶原(Collagen 受到人们重视。在肝纤维化的发生和发展过程中，白细胞介素一l 成中的一员，一方面，IL-1对成纤维细胞、间质细胞具有丝裂原样作用； 另一方面，IL-1促进炎症反应，导致肝组织持续受损，维持肝组织损伤与 修复的循环过程，结果使更多的问质细胞参与产生基质，导致肝纤维化、 I 肝硬化的发生与发展。白细胞介素一1受体拮抗剂(interleukin receptor antagonistIL-lra)，又称IL一1受体拮抗蛋白(IL—lreceptorantagonistprotein， IL一1R) IRAP)能特异性地抑制T细胞表面白细胞介素一1受体(IL-lreceptor 的竞争性抑制物。由于IL．1具有广泛的生理学和病理学效应，因而IL-lra 不仅可用于对IL．1生物活性的探讨，而且更重要的是用于临床上治疗许多 IL-1参与的病理过程如休克、炎症、移植物抗宿主反应、类风湿关节炎、 炎性肠病、糖尿病、白血病等。目前国外已完成重组IL．1ra治疗感染性休 克、移植物抗宿主反应等多种疾病的II／Ⅲ期临床实验研究，初步研究表明 IL-lra能抑制IL-1刺激滑膜细胞和软骨细胞胶原酶合成，抑制胸腺细胞的 增殖及中性粒细胞、嗜酸性粒细胞与内皮细胞的黏附。在体内可抑制IL-1 bloodmonouclear 引起的发热。IL—ha可抑制外周血单核细胞(Peripheral cell，PBMC)、骨髓细胞衍生的髓样淋巴细胞、白血病细胞自发增殖和自发 colony—stimulating LPS)弓I起的家兔死亡，减轻免疫复合物所诱导的炎症，抑SOd,鼠骨髓移植 后移植物抗宿主反应(Graft—versus．hostreaction GVHR)的发生，提高移植 存活率。国内研究发现IL．1ra可抑制肾小球系膜细胞的增殖和胶原的合成。 我们的前期工作表明IL-lra可抑制肝纤维化大鼠星状细胞的增殖和胶原的 合成，减少肝脏细胞外基质的沉积，但此项研究只限于血清学和病理学的 观察上，目前国内外尚未见有关其方面的报道，仍需做进一步的研究。 为此本实验首先分离及鉴定Wistar大鼠的肝星状细胞，以不同浓度梯 度的IL-lra分别作用于体外培养的正常的肝星状细胞48小时，