神经肿瘤的转化医学机遇及挑战.pdfVIP

李敏：博士，美国德州大学医学院神经外科肿瘤中心实验室主任，整合生物 学与药理学系副教授。其主要从事胰腺肿瘤、脑肿瘤以及非编码小RNA的基础及 转化研究。其领导的研究团队在世界上首先提出锌离子转运蛋白ZIP4在肿瘤发生 发展中的关键作用，并进一步阐明ZIP4作为新的分子治疗靶点的应用前景。目前 已发表相关研究论文100余篇，并担任《TranslationalMedicine))主编、《Cancer Letters}副主编，同时是多个期刊编委会成员。 一 安德鲁·阿尔布雷特，王永志，李敏+ 美国德州大学医学院神经外科，休斯顿，德克萨斯77030，美国 摘要胶质母细胞瘤是致死性最强的原发性脑肿瘤，肿瘤基因组存在着广泛的突变和多个信号通路的失调。 肿瘤基因表达谱和非编码小RNA表达谱的深入研究并走向临床应用，将极大地提高神经肿瘤的临床诊断能力，进 而指导有效治疗。然而，肿瘤基因表达谱指导下的个体化分子靶向治疗在神经肿瘤领域的研究才刚刚起步。在本 文中，我们探讨了怎样将肿瘤基因组研究成果转化到具体的治疗实践。肿瘤基因组特异性的分子靶向治疗将为最 终攻克这些致命性肿瘤带来希望。 关键词转化医学，脑肿瘤 Genome 人类基因组图谱计划(Human Project)的完成极大地促进了基因表达谱在神经肿瘤领域的研究。 高度侵袭性和广泛的治疗抗性使恶性脑肿瘤的治疗陷入困境，始终保持着极高的致死率，临床医生和研究者 multiforme， 迫切需要寻找出新的更有效的治疗方法。弥漫性脑胶质瘤，尤其是胶质母细胞瘤(glioblastoma 个由多个异常信号转导通路交织形成的极其复杂的信号网络，加上表观遗传学修饰以及细胞间的相互作用， 设想用单一的手段治愈肿瘤几乎是不可能的怛oJ。于是，通过挖掘和解析肿瘤基因组信息，实现分子病理指 导下的个体化治疗将是一个有希望的发展方向。那么，当前我们面临的一个问题将是：如何从浩瀚的肿瘤基 croRNA)表达谱中发掘出的重要信息，发挥出了有希望的指导个体化治疗优势。当前，拥有更大潜力的肿瘤 全基因组研究正在进行中。在本文中，我们将探讨怎样运用肿瘤基因表达谱和非编码小RNA表达谱研究模 式解决当前脑肿瘤治疗面临的挑战，进一步探讨怎样用转化医学的思维模式，将基础研究的成果转化到实际 临床运用中去。 基因表达谱分析的方法在肿瘤研究中的优势已经逐渐凸现出来。GBM快速进展和高病死率的现实驱使研 究者首先将基因表达谱的方法引入到对之研究中来。人们已经认识到，GBM是由多基因突变累加造成的多个 信号通路异常性肿瘤，累积的基因突变和信号失调导致肿瘤恶性进展和治疗抗性。失调信号网络在个体患者 收籍日期：2012—09—20接受日期：2012一10—25 }通讯作者：李敏 E—mail：Mm．Li@lIlll．1ine．edu 万方数据 2 间的复杂性，造成很难有一种疗法适用于所有的患 肿瘤进展中扮演关键角色的非编码小RNA应用于肿 者。因此，需要根据不同患者基因组的特性制定个体 瘤治疗。这些非编码RNA能够作用于大约30％的肿 化的治疗方案，这将对GBM的预后模式产生深远的瘤特异性生存基因，使之沉默或表达增强【9j。当前 影响。肿瘤基因表达谱研究显示GBM是一种高度异的研究焦点是将这些小分子为靶点应用到基因诊断和 治疗中去。最近的研究已经显示小RNA的表达与细 质性的肿瘤，Nigro等M1研究发现，基因组第10号染 色体异常造成CHl3L!／YKL一40基因表达上调，导致胞信号通路有着复杂的相关性。Suh和同事们¨叫的 携带该染色体异常的GBM患者预后更差；体外研究 发现，通过转染的方法上调CHl3L1／YKL一40后增加mTOR通路的活化，提示小RNA有着巨大的治疗应 CancerGenome 了GBM细胞的恶性表型，表现为侵袭能力增强和放用前景。借助TCGA(The Atlas)肿 疗抗