多药耐药乳腺癌的形成机制研究新进展.docVIP

精品论文 参考文献 多药耐药乳腺癌的形成机制研究新进展 徐世英 李荣 邓小利 （ 泸州市人民医院药剂科 四川泸州 6 4 6 0 0 0 ） 【摘要】乳腺恶性肿瘤对化疗药物产生耐药性是困扰乳腺癌治疗的难题，影响了化疗的效果，故研究清楚化疗药物多药耐药的产生机制，从而采取相应措施逆转多药耐药的现状已经迫在眉睫。本文就国内外最新进展作以下综述。 【关键词】乳腺癌　多药耐药　化疗　分子机制 【中图分类号】R969 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）07-0348-02 据统计，全世界每年有一百多万女性发生乳腺癌，其中近一半患者死亡，并且发病率逐年递增。肿瘤细胞在药物诱导下，对结构和功能不相关的药物耐药，即多药耐药(MDR) 现象。 1　ATP结合盒膜转运蛋白家族与MDR MD R 包括几种转运蛋白：P - 糖蛋白( P - g p )、多药耐药相关蛋白(MRP1 ～ 7) 和乳腺癌耐药蛋白(BCRP/ABCG2)，这些蛋白均属于A T P 结合盒( A B C ) 膜转运蛋白超家族，作为药物排出泵，可以导致胞内的细胞毒药物浓度降低，使肿瘤细胞对多种抗肿瘤药物产生耐药。 1.1 P-gp 的高表达与多药耐药的机制 自从1976 年Juliano 等在耐药的中国仓鼠卵巢癌细胞中发现P-gp 以来，人们对P-gp 的研究越来越深入。P-gp 由人类MDR 基因家族中与耐药有关的MDR1 基因编码，在MDR 细胞株中高表达[1]，P-gp 能将细胞内的化疗药物泵出胞外,降低细胞内的有效药物浓度而产生耐药。研究显示，几乎所有的人类乳腺癌肿瘤细胞均有不同程度的MDR/P-gp 的表达, 那些对化疗不敏感或疗效差的肿瘤往往有较高的P - g p 基因表达[2]。在P - g p 表达于将近40％的乳腺癌患者身上，经受过化疗的患者P - g p 的表达是未经过化疗患者的1.8 倍[3]，因此，P-gp 高表达和耐药有很大的关系。 1.2 乳腺癌耐药蛋白(BCRP/ABCG2) 机制 1998 年，美国学者报道了从人胎盘组织和耐米托蒽醌的人结肠癌细胞S1-M1-80 中克隆出B C R P 基因，为乳腺癌耐药细胞系中一种新的肿瘤耐药相关蛋白，因而BCRP 又分别被称为ABCP(Placenta specific ATP-binding cassettetransporter) 和MXR(Mitoxantrone resistance transporter)-MRP。B R C P 可能是肿瘤干细胞的标志物，可以保护低氧状态下的细胞。最???研究发现，通过反转录酶的链式反应，MR P1 表达于所有乳腺癌患者身上以及近一半的正常乳腺组织中[4]；使用Southern 和Northern 印迹方法发现，BCRP 可在大多数实体瘤细胞膜表面表达, 且肿瘤血管的表达强度比同一切片的肿瘤细胞要高[5]。 2　多种酶介导的MDR机制 2.1 细胞色素P450 酶与MDR 细胞色素P450 酶( c y t o c h r o m e sP450, C Y P450) 是人体中重要的代谢酶类之一，具有高频率的遗传变异性, 其中的3 个基因家族C Y P1 ～ 3 与肿瘤药物代谢密切相关[6]。人体内谷胱甘肽-S- 转移酶(GSTs) 与亲脂性细胞毒性药物结合, 增加其水溶性, 促进药物外排, 从而降低药物对肿瘤细胞的作用，尤以G S T s -100 分布最广泛、含量最丰富，因此调节其活性可以影响这些药物的耐药性[8]。抗肿瘤药物通过MAPK 激酶通道，特别是C-Jun 氨基末端激酶(C-Jun N-terminal kinase，JNK) 和P38[9] 诱导肿瘤细胞凋亡，GST直接与JNK 相连接而产生应激反应和细胞凋亡。 2.2 DNA 拓扑异构酶II（TopoII）在真核细胞中，DNA 拓扑异构酶II（Topo II）在DNA 复制、转录、有丝分裂、染色体分离、修复中起关键作用。研究表明, T o p o - I I 介导的MDR 表现为耐药细胞酶转录水平和活性降低, 而且一些酶学特征也有所改变, T o p o - I I 可重新链接D N A 链, 使药物- 酶- D N A 复合物形成减少, 药物失去效靶；同时, T o p o - I I 参与特殊耐药基因的调控, 合成具有特殊排泵功能的膜蛋白, 将药物泵出胞外, 从而产生耐药[10]。 2.3 FAK 机制 有报道，在耐药卵巢癌细胞中, 粘着斑激酶(FAK)被R N A 干扰技术沉默后, 多西紫杉醇诱导的细胞凋亡加速。经R N