第九章 非甾体抗炎药.ppt

舒林酸的代谢 P185 Aspirin的稳定性 氢醌 醌 阿司匹林成品中由于原料残存或贮存时保管不当，可能含有过多水杨酸杂质，该杂质不仅对人体有毒性，而且较易氧化成一系列醌式有色物质，因此颜色逐渐变为淡黄、红棕甚至黑色。 P180 Aspirin的鉴别 Aspirin的水溶液加热放冷后，与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色； Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后，与稀硫酸反应，析出白色沉淀，并放出醋酸臭气。 P180 成酰胺修饰 制成酰胺可以降低羧酸的酸性，保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。水杨酰胺镇痛作用是阿司匹林的7倍，乙氧苯酰胺的镇痛作用强于阿司匹林，毒副作用小。 P179 成酯修饰 双水杨酸酯（Salsalate）口服后在胃中不分解，在肠道碱性条件下则逐渐分解成两分子水杨酸，因而对胃肠道的副反应小。 P179 拼合原理: 把两个具有生物活性的化合物利用共价键连接起来,待进入体内后再缓慢水解成原来的两个化合物,以协同加强药效,降低毒副作用，称为孪药Twin Drug或协同前药（Mutual Prodrug） 贝诺酯Benorilate 又名扑炎痛，苯乐来，是采用前药原理和拼合原理将阿司匹林和对乙酰氨基酚成酯而得，对胃肠道刺激性较小，用于风湿性关节炎及其它发热所引起的疼痛，特别适合于老人和儿童。 P178 成盐修饰 与氢氧化铝成盐形成阿司匹林铝（Aluminum Acetyl Salicylate），在胃中几乎不分解，进入小肠才分解成两分子的乙酰水杨酸，故对胃刺激性小。 与碱性赖氨酸成盐制得赖氨匹林（Lysine Acetylsalicylate），其水溶性增加，可供注射用，避免了胃肠道反应。 P179 其他修饰 二氟尼柳Diflunisal为可逆性的环氧酶抑制剂，其消炎镇痛作用比阿司匹林强4倍，而且作用时间长达12小时，对血小板功能影响较小，胃肠道刺激性小，可用于关节炎、手术后疼痛、癌症疼痛等。 P178 二、吡唑酮类 吡唑酮类解热镇痛药有5-吡唑酮和3,5-吡唑二酮两种结构类型 。 具有较明显的解热、镇痛和一定的抗炎作用，一般用于高热和镇痛。 P178 （一） 5-吡唑酮类安替比林（Antipyrine） 1884年在研究奎宁类似物的过程中偶然发现的第一个用于临床的解热镇痛药物，但因其毒性较大，而未能在临床长期使用。 P181 氨基比林（Aminopyrine） 受吗啡结构中有甲氨基的启发，在安替比林分子中引入二甲氨基而得，曾广泛用于临床，但可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，我国已于1982年予以淘汰。 P182 安乃近（Metamizole Sodium, Analgin） 1912年上市，解热、镇痛作用迅速而强大，因其水溶性大，可制成注射液使用，特别适用于儿童的退热，但仍可引起粒细胞缺乏症等，应慎用。 P182 增加水溶性，引入亚甲基磺酸钠 异丙基安替比林 镇痛效果较好，毒性较低。常用于复方制剂中。例如：散利痛（扑热息痛+异丙基安替比林+咖啡因） P182 （二）3，5－吡唑（烷）二酮类保泰松（Phenylbutazone） 1949年发现，具有良好的消炎镇痛作用，而且有促进尿酸排泄作用，临床用于治疗类风湿性关节炎及痛风病，但其毒副作用较大，除胃肠道副反应及过敏反应外，对肝脏和血象也有不良影响。 P182 羟布宗（Oxyphenbutazone） 1961年发现，又名羟基保泰松。是保泰松在体内的活性代谢产物，同样具有消炎抗风湿作用，而且毒副作用较小。 P182 γ-酮基保泰松（γ-Ketophenylbutazone） 也是保泰松体内活性代谢产物，可用于治疗痛风及风湿性关节炎。 P182 4－位氢原子的作用 构效关系研究发现，3，5-吡唑烷二酮类的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系，酸性增强，则抗炎作用减弱，但可显著增加排尿酸作用。3,5位的羰基增强4位氢原子的酸性，若4位碳上的两个氢原子都被烷基取代，则抗炎活性消失。 P183 琥布宗（Suxibuzone） P183 为了降低3,5-吡唑二酮类化合物的酸性，将４-位氢用琥珀酸酯类结构取代而得，在体内可转化为保泰松而产生作用，对胃肠道的刺激作用小 非普拉宗（Feprazone） 采用拼合原理将治疗胃溃疡的药物昔法酯（Gefamate）中的有效基团异戊烯基引入到保泰松的结构中得到，可明显减少对胃肠道的刺激及其它副作用。 P183 三. 芬那酸类:灭酸类甲芬那酸Mefenamic acid 又名甲灭酸，采用生物电子等排原理设计，以N原子取代水杨酸中的O原子而得的衍生物。具有较强的消炎镇痛作用。 邻氨基苯甲酸 P183 常用的芬那酸类药物 甲氯芬那酸是芬那酸类药物中活性最强的 氯芬那酸是我国自行研