21章-离子通道概论及钙通道阻滞药(7版).ppt

主要作用机制： ?阻抑Ca2+内流,打断缺血心肌细胞内Ca2+超负荷的恶性循环→避免细胞坏死→心肌保护作用 ?心肌耗氧量↓：心缩力↓、心率↓；扩张阻力血管→心脏后负荷↓ ?扩张冠状动脉,改善缺血心肌供血供氧 （四）抗动脉粥样硬化作用 机制： 1.减少Ca2+内流→Ca2+超载造成的动脉壁损害↓ 2.抑制平滑肌增殖及基质蛋白合成→动脉壁顺应性↑ 3.抑制脂质过氧化，保护内皮细胞 4.使细胞内cAMP含量↑→↑溶酶体酶及胆固醇的水解→动脉壁脂质代谢↑→细胞内胆固醇↓ 5.抑制BPC聚集 6.减少血管痉挛收缩或舒张血管 （五）其他作用 1.抑制BPC聚集；↑RBC的变形能力, ↓脆性，↓血粘度 2.对肾脏功能的影响： 扩入球及出球小A.，在降血压的同时，增加肾血流量；有效降低肾血管阻力，对滤过影响较小，不引起水钠潴留；有排钠利尿作用 3.抑制内分泌腺的作用： 较大剂量能抑制多种内分泌激素的分泌：如催产素、加压素、ACTH、促性腺激素、 TSH 、胰岛素及醛固酮的分泌 抑制交感神经未梢对NA的释放： 有微弱的非特异性抗交感作用 药物体内过程 化构各异，其体内过程既有差异有共性 口服吸收较完全，蛋白结合率高，代谢较多 F：硝苯地平高，氨氯地平最高，维拉帕米、地尔硫卓低，因其首关消除较强 t1/2：较短（4h） 氨氯地平较长（35-50h） 钙拮抗药的药代动力学参数：(表p204) 心血管系统药理 药理学教研室 第二十一章  离子通道概论及钙通道阻滞药 第三节 钙通道阻滞药 目的要求： 掌握：钙通道阻滞药的分类、药理作用、临床应用及主要不良反应；各类钙通道阻滞药的特点及代表药。 熟悉：钙通道阻滞药的作用机制。 了解：离子通道的分类及作用于离子通道的药物。 概述： 钙通道阻滞药 (calcium channel blockers,CCB) 又称钙拮抗药（calcium antagonists） 概述： 1967年德国A.Fleckenstein等首次提出钙拮抗药的概念，认为其机制是阻滞或减少Ca2+内流。 实验发现verapamil等在降低心缩力时并不影响膜电位（AP）的变化和振幅，其作用与溶液中去掉Ca2+后作用相似，类似心肌细胞脱钙现象，即兴奋-收缩脱偶联（只产生电活动，不能产生机械活动） 钙离子的生理意义 钙通道分类 根据激活方式的不同，主要分两类： 电压门控性（依赖性）钙通道 （voltage dependent Ca2+ channels, VDCs） 受体门控性钙通道 （receptor-operated Ca2 + channels，ROCs） 钙通道在膜电位接近-40mV时，开放率明显↑ 单个钙通道通过的Ca2+：3×106/s 电压依赖性钙通道（VDCs）分型 按其生理、药理特性不同分为6个亚型：L、T、N、P、Q、R 心血管系统以L型、T型为主 临床常用的钙拮抗药主要作用于L型 表21-1 几种电压依赖性钙通道亚型特性 亚型 存在部位 钙电流特性 阻滞剂 L 肌肉，神经 作用持续时间长，激活电压高、电导较大 维拉帕米，DHPs，Cd2+ T 心脏，神经 作用持续时间短，电导小，激活电压低，且迅速失活 氟桂嗪，sFTX，Ni2+ N 神经 作用持续时间短，激活电压高 ω-CTX-GVIA，Cd2+ P 小脑浦氏细胞 作用持续时间长，激活电压高 ω-CTX-MVIIC， ω-Aga-IVA Q 小脑颗粒细胞 R 神经 注：DHPs：二氢吡啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素； Aga-IVA：一种蜘蛛毒素 钙通道的分子结构 以L型钙通道为例： 由5个亚单位组成：α1、 α2 、β、γ、δ α1为功能亚单位，是药物作用的靶单位， 有4个重复的结构域(donains):Ⅰ-Ⅳ 每域有6个跨膜α-螺旋片段： S1－S6，都是疏水性的（ S4为亲水性的） 图21-2 钙通道α亚单位的分子结构与二类受体的结合位点 细胞膜钙通道模式图通道内激活门A、失活门I及药物结合部位 钙通道的三种功能状态 钙通道阻滞药分类 1)选择性钙通道阻滞药 二氢吡啶类（DHPs）：硝苯地平等 苯并噻氮卓类（BTZs，硫氮卓类、地尔硫卓类）：地尔硫卓(硫氮卓酮)等 苯烷胺类（PAAs）：维拉帕米等 2)非选择性钙通道阻滞药 普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、哌克昔林、氟桂利嗪等 国际药理学会联合会(IUPHAR)按钙通道的亚型分为三类：其中第一类为选择性作用于 L型钙通道的药物又分为4亚类 按应用的时间先后分类，分为三代： 1)第一代: 维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 特点：疗效稳定、不良反应少、临床应用