非肽类AT1拮抗剂的构效关系研讨.pdfVIP

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2018-01-05 发布于广东
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非肽类AT1拮抗剂的构效关系研讨.pdf

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非肽类AT拮抗剂的构效关系研究 1 徐进宜吉念宁吴晓明华维一中国药科大学药化教研室江苏南京 210009 肾素-血管紧张素系统(RAS)在血压调节和水-盐代谢中起着重要的作用其活性激素是血管紧张素 (AT) AT 受体有两种亚型 AT 和AT AT 几乎介导所有A 的活 1 2 1 性如血管收缩醛固酮释放钠水潴留等最终引起血压升高 AT 被认为可能参与细 2 胞的增殖分化心肌纤维化等调节[1~2] 自Dupont 公司发现第一个非肽类AT 拮抗剂氯沙坦 Losartan 以来世界各大 1 制药公司都参与了AT 受体拮抗剂的研究工作相继合成并筛选出一大批具有较强降压活性的非肽类AT 拮抗剂目前非肽类AT 受体拮抗剂以其与AT 受体亲和力强选 1 择性高口服有效作用时间长等优点被看好是一类很有前途的新型抗高血压和抗心衰药物其中已上市的药物有7 个进入临床研究阶段的化合物有50 多个它们大多是以氯沙坦为原型对其各个部位进行结构修饰与改造而获的AT 1 拮抗剂[3~8] 为设计新型的非肽类AT 受体拮抗剂我们以氯沙坦的构效关系为依据对已上市的及正在期临床研究阶段的42 个AT 拮抗剂 (Fig 1)[9~12]进行了化合物结构 1 参数和定量构效关系 QSAR 研究这些化合物包括 F F F H C OH Cl N CH3 F N O CH3 3 CH3 Cl C H3 H C N HO H O F C H3 O O 3 H C N 3 O O O N N N N N N O N N N N N N O N N H N NH O N N H O C H3 O N NH （）（） X01 Losartan X02