基于组合化学技术的药物设计.pptVIP

第九章 基于组合化学技术的药物设计 组合化学的概念 组合化学：是利用一些基本的小分子单元如氨基酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分子化合物通过化学或生物合成的方法，系统地反复以共价键装配成不同的组合，构建具有结构多样性的化合物库。 用灵敏、快速的分子生物学检测方法，筛选其活性，发现最具有应用开发潜力的化合物或化合物群，然后测定其结构，批量合成，并进一步评价其药理活性。 在短时间内构建大量化合物组成的化合物库，用于活性筛选，是组合化学的关键贡献所在。 组合库的设计 组合库的构建方法 一、平行法 是指在合成过程中以平行的方式同时合成多种反应产物，其基本原理是一孔一化合物，通过空间隔开的整齐排列的反应器皿来独立平行合成化合物。 二、裂分法 将几个模块分别混合或者将几个模块分别与反应珠上的功能基团链接后混合等分成n份，然后再分别与不同构建模块进行反应，再混合、等分，如此逐步继续，直到反应结束。 30 组合库的合成方法 固相合成的载体和连接分子 对载体的要求：对合成过程中的物理和化学条件稳定；有可使目标化合物连接的反应活性位点；用温和的反应条件可使目标化合物从载体上选择性卸脱。 载体类型：树脂（六亚甲基二胺聚乙酰基树脂、交联聚苯乙烯、聚酰胺、聚（N-乙烯基吡咯烷）树脂）、玻璃、棉花等。 动态组合化学 利用可逆反应构建动态组合库，在组合库中加入靶标分子，使组合库的构建单元和靶分子发生识别作用，在动态库中诱导组装出与靶分子具有最好结合效果的产物，并加以富集。 优点：1）靶标对化合物库中的某些分子有识别作用，从而导致平衡被打破，这些分子在化合物库中的比例增大，这些比例增大的分子常常是我们所要的先导化合物； 2）这种放大有利于被放大化合物的分离和分析。 组合化学库的高通量筛选 高通量筛选（HTS）：又称大规模集群式筛选，将计算机自动化操作、高灵敏度检测、数据结果自动采集等融为一体的新型药物筛选技术。 特点：快速、微量、灵敏 高通量筛选技术的组成 化合物样品库：人工合成、天然产物 自动化操作系统：通过计算机软件控制 高灵敏度检测系统：光学检测技术，色谱-光谱联用技术 高效率数据处理系统： 高特异性药物筛选系统：分子、细胞水平 高内涵筛选(HCS) 指在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛选样品对细胞生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节的影响，从单一实验中获取大量相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。 优点：克服了以往药物发现的“串行”研究方法效率低、速度慢的缺点。 高通量筛选发现药物的基本过程 一、初筛和复筛 发现活性化合物。 二、深入筛选 进一步评价化合物的药用价值（选择性、细胞毒性等）。 三、确证筛选 进行深入研究，确定药物候选化合物，进入开发研究程序及临床前研究，为临床研究准备必要的资料。