自身反应性T淋巴细胞在中枢神经系统的应答医学课件.ppt

自身反应性T淋巴细胞在CNS中的应答 Autoimmune T cell responses in the central nervous system 自身反应性T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病 体内存在着针对自身抗原的自身反应性T淋巴细胞 在一定条件下可引发自身免疫性疾病。 髓鞘碱性蛋白（MBP）特异性TH1细胞在小鼠体内可引起实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）。 人类的多发性硬化的发病机制和EAE相似。在该病人体内的自身反应性T淋巴细胞可浸润脑组织 引发典型的炎症损害。 多发性硬化症 多发性硬化（multiple sclerosis,MS）是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病，青、中年多见，临床特点是病灶播散广泛，病程中常有缓解复发的神经系统损害症状。 该病的病变位于脑部或脊髓。神经细胞有许多树枝状的神经纤维。多发性硬化症就是因为在中枢神经系统中产生大小不一的块状髓鞘脱失而产生症状。所谓“硬化”指的是这些髓鞘脱失的区域因为组织修复的过程中产生的疤痕组织而变硬。这些硬块可能会有好几个，随着时间的进展，新的硬块也可能出现，所以称作“多发性”。一般认为这是一种自体免疫疾病，也就是说免疫系统错把髓鞘当成外来物质而加以破坏 T细胞的浸润和活化 要启动中枢神经系统炎症，髓鞘特异性T细胞必须在外围启动，进入中枢神经系统，继而被抗原识别细胞识别并传递抗原 它是通过血-脑屏障 血液-脑脊液屏障 脑-脑脊液屏障 从而进入中枢神经系统。 T细胞的浸润和活化 CD4+T细胞在发育过程中的阴性选择 SP细胞在皮髓质交界处 以及髓质区与胸腺树突细胞 巨噬细胞表面的自身抗原肽—MHCⅡ类分子复合物发生高亲和的则被删除 以保证进入外周淋巴器官的T淋巴细胞的T细胞库中不含有针对自身抗原成分的T细胞 此过程称为胸腺的阴性选择。 是细胞获得中枢免疫耐受的主要机制。 但是T细胞对自身抗原的亲和力在某些特定条件下会升高。 具体说就是 免疫原性刺激（ 注射药物） ，能够增强APC膜表面协同刺激分子和MHC复合体的表达 这些膜表面的变化导致APC与自身反应性T细胞之间的相互作用的亲和力升高。 这样T细胞对自身抗原将产生免疫应答。 CD4+T细胞在中枢神经系统的应答 髓鞘碱性蛋白(MBP)是中枢神经系统中最丰富的蛋白质 而且其是首先被CD4+T细胞识别的靶位。 髓鞘特异性CD4+T细胞在外周和中枢神经系统的活化 在外周，DC提呈髓鞘表位于T细胞，T细胞初次激活。位于中枢神经系统的APC可在原位捕获髓鞘抗原然后移行至颈淋巴结处。可溶性髓鞘抗原可以从中枢神经系统中逃逸至颈淋巴结被局部APC吞噬，CD4+T细胞透过血脑屏障或脉络丛和脑膜微静脉进入蛛网膜下隙（SAS），巨噬细胞表达MHCII类分子以及DC表面表达髓鞘表位都能使在蛛网膜下隙范围内的T细胞再度活化。活化的T细胞继而激活位于软膜下区的小胶质细胞，触发激活末梢的胶质细胞和血管，活化的T细胞粘附并透过血脑屏障，被血管周的巨噬细胞和DC再度活化，T细胞与活化的巨噬细胞和小胶质细胞一同进入 脑组织并分泌可溶性递质引发脱髓鞘反应 髓鞘特异性CD4+T细胞在外周和中枢神经系统的活化 CD4+T细胞在中枢神经系统的自身免疫功能的效应 在这里 我们要着重关注TH1和TH17 以及白细胞介素17 和 干扰素γ之间的相互作用 初始T细胞在转化因子β、IL - 1、IL – 6、 IL – 21的存在条件下转化为早期的Th17，随后Th17产生IL – 10、 IL – 17。 IL – 4、 IL – 12、 IL – 27和IFN-γ抑制Th17的分化，IL – 27一自分泌方式作用于这个阶段，IL – 23促进Th17细胞分化，降低IL - 10的产生和稳定的IL – 17产生形式。白细胞介素- 23在某些情况下可促进IFN-γ的联合表达。白细胞介素27可以抑制白细胞介素17和通过Th17细胞诱导IL - 10的产生。 IL - 12和IL – 18介导TH1细胞的分化。IL - 4抑制Th1细胞分化，和IL – 27在TH1细胞可以加强IFN-γ的产生。IL - 12和IL - 27 可减少分化的TH1细胞诱导产生IL - 10和γ干扰素。 分化的Th1和分化Th17表达其他促炎细胞因子。 髓鞘特异性的T细胞，Th17对Th1的比率低，这表明γ干扰素在脊髓可引起炎症 而在脑定居可以抑制炎症的发生. 髓鞘特异性T在外围具有较高的Th17细胞对Th1的比率。IL-17这可能会超过在大脑实质γ干扰素介导的信号的抑制作用。但在脊髓是非必要的. 在研究的基础上很难把单一的发病机制归因于TH1或TH17 这两种细胞均能引起自体免疫的中枢神经系统疾病. 还有很多细胞在中枢神经系统自身免疫疾病中也被涉及到.