线粒体DNA及其基因突变与Leber遗传性视神经病关系的研究进展.docVIP

线粒体DNA及其基因突变与Leber遗传 性视神经病关系的研究进展 吴雅俊胡裕翔彭小寥吴晓蓉 南昌大学第一附属医院 线粒体的主要功能是通过氧化磷酸化产生ATP，为生物体提供约95%的能量，线 粒体内含少量遗传物质，即线粒体DNA (mtDNA),受精时随母亲的细胞质进入 受精卵，发挥遗传特性。mtDNA基因突变可改变呼吸链复合体的功能，直接影响 电子传递过程或脱氧核苷(ADP)磷酸化，使ATP生成减少，能量代谢紊乱，引 起耗能多的组织器官如大脑、心脏、脊髓、眼等受累，从而产生一系列症状。Leber 遗传性视神经病为细胞质母系遗传病，其发生与mtDNA某些基因位点的突变有 关，突变位点不固定，包括11778、3460、14484三个主要原发突变位点和其他 继发突变位点，患者通常仅有一个mtDNA位点的突变，也可同时合并多个位点 的突变。 关键词： Leber遗传性视神经病;线粒体DNA;基因突变;原发突变;继发突变; 吴晓蓉(E-mail :wxr98021@l26. com) 2017-06-10 基金：国家自然科学基金资助项B 81760179) Received： 2017-06-10 Leber遗传性视神经病又名L110N或家族性视神经病，是青壮年致盲的主要疾病 之一，15~35岁人群高发，平均发病年龄24岁，男性发病率高于女性，通常有 家族遗传史［1，2］。LHON是一种主要累及视盘及视盘黄斑纤维的视神经退行性病 变，临床主要表现为急性或亚急性无痛性视力下降，双眼同时或先后发生，常 伴色觉障碍、中心视野缺损及视神经萎缩，可引起多系统并发症［3, 4］。LHON发 病机制复杂，除遗传因素外，环境因素、糖姒病、吸烟饮酒等均为发病诱因m。 Wallace等［2］研宄发现,LHON患者线粒体DNA (mt DNA)的11 778位点发生突 变，鸟苷酸(G)被腺嘌呤(A)替代，呼吸链上还原型辅酶I (NADHI)亚单 位4 (ND4)基因编码的精氨酸变成了组氨酸，首次证实LHON的发生与mt DNA 基因位点突变冇关，为遗传性疾病。通常LHON患者仅冇一个mtDNA基因位点突 变，少数合并两个mt DNA基因位点突变。本文就mt DNA及其基因突变与LHON 的关系作一综述。 1 mt DNA概述 线粒体是一种细胞器，存在于大部分真核生物细胞内，主要功能是通过氧化磷 酸化产生ATP，为生物体提供约95%的能量达1。线粒体也具有遗传将性，内含少 量遗传物质，即mtDNA，受精时随母亲的细胞质进入受精卵，发挥遗传特性。 人类mt DNA全长16 596 bp,属于细胞质DNA，有37个编码基因，参与表达呼 吸链复合体的13个亚基（复合体I中的7个亚基、复合体III中的1个亚基、复 合体IV屮的3个亚基和ATP合酶的2个亚基）、线粒体内的22个转运RNA （tRNA） 和2个核糖体RNA （rRNA） mt DNA基因突变可改变呼吸链复合体的功能，直 接影响电子传递过程或脱氧核苷（ADP）磷酸化，使ATP生成减少，能量代谢紊 乱，引起耗能多的组织器官如大脑、心脏、脊髓、眼等受累，从而产生一系列症 状。由于mt DNA呈裸露的环形双螺旋结构，缺乏蛋白质保护和损伤修复系统，易 受损突变，其突变率远高于细胞核DNA。mt DNA仅存在于细胞质屮，精子在受精 过程中细胞质不能进入受精卵，故LHON男性患者的变异遗传物质无法传递给下 一代，其子女均不发病，而LHON女性患者的子女均可发病，遂表现为母系遗传 病。因此在运用基因检测如聚合酶链式反应（PCR）技术测定LHON患者的mt DNA 序列时，最好同时提取该患者家族屮母系成员的mt DNA序列以进一步明确诊断。 2 mt DNA基因位点突变与LHON的关系 2. 1 mt DNA基因原发突变位点与LHON的关系 约95%的LHON患者与mt DNA的三个原发突变位点突变有关，即11778、3460、 14484。11778位点突变最常见，14484位点突变次之，研究表明，mtDNA基因 位点11778、3460、14484突变会影响LHON患者的预后，但不影响其临床表现 4%的11778位点突变LHON患者可恢复部分视力，37%?58%的14484位点突变患者 可恢复部分视力，3460位点突变患者的视力恢复情况介于两者之间。研究表明， 相比于14484位点突变的LHON患者，11778位点突变患者发病早期视祌经纤维 层（RNFL）水肿更严重，晚期RNFL蒌缩更严重，提示预后更差M。除了上述三 个主要原发突变位点外，新的突变位点不断被更新报道，至今已发现有几十个 mt DNA基因位点突变与LHON发病有关［10］。 2. 2 mt DNA基因继发位点突变与LHON的关系 某