17-雌二醇和地屈孕酮联合治疗.ppt

17β-雌二醇和地屈孕酮联合治疗及其对脂质的影响 John C Stevenson 英国伦敦皇家学院 皇家Brompton 医院 国立心脏和肺脏研究所 激素替代治疗（HRT）和心血管系统 脂质和脂蛋白 葡萄糖和胰岛素代谢 脂肪分布 凝血和纤溶系统 同型半胱氨酸 炎性标记物 血压 动脉功能 孕激素类药 19 －去甲睾丸酮衍生物 炔诺酮 醋炔诺酮 19 －去甲孕烷衍生物 普洛孕酮 曲美孕酮 C-21 甾体激素 醋酸甲羟孕酮 地屈孕酮 孕激素类药: 受体效应 HRT对代谢的影响 不同HRT方案对代谢的影响不同 HRT影响代谢的主要不良结局是心血管系统异常 不同HRT方案对心血管系统的影响可能有差异 WHI研究：HRT的风险或受益？ HRT对脂质/脂蛋白的影响 降低总胆固醇 降低低密度脂蛋白（LDL） 升高或降低高密度脂蛋白（HDL）和甘油三脂 降低脂蛋白(a) 提高LDL清除率 提高餐后脂质清除率 减少LDL氧化 炔诺酮和倍美力联合治疗对脂质的影响 地屈孕酮和雌二醇联合治疗对脂质的影响 研究设计 一项多中心、双盲、安慰剂对照的随机研究 共579名未切除子宫的绝经后健康妇女入组 （年龄44－65岁） 研究设计 绝经后妇女随机分配至以下5个治疗组，治疗时间为2年。 安慰剂组 17β-雌二醇1mg/d（连续给药）＋地屈孕酮5mg/d（周期的后14天给药）序贯联合治疗 17β-雌二醇1mg/d（连续给药）＋地屈孕酮10mg/d（周期的后14天给药）序贯联合治疗 17β-雌二醇2mg/d（连续给药）＋地屈孕酮10mg/d（周期的后14天给药）序贯联合治疗 17β-雌二醇2mg/d（连续给药）＋地屈孕酮20mg/d（周期的后14天给药）序贯联合治疗 评定指标 分别于基线以及HRT联合治疗阶段（22-28天）采取空腹血样，测定下列指标： 胆固醇 甘油三脂 HDL LDL 载脂蛋白AI 载脂蛋白B 脂蛋白 (a) 由中心实验室完成脂质和脂蛋白的浓度测定 统计分析：应用方差分析比较上述各评定指标治疗前后的变化（基线、治疗后12月以及治疗后24月） (其中甘油三脂和脂蛋白(a)采用非参数统计） 人口学特征 结果 结果 结果 孕激素类药对葡萄糖和胰岛素代谢的影响 口服睾丸酮衍生物可产生胰岛素抵抗 NETA皮肤贴剂对胰岛素几乎无影响 甲羟孕酮对葡萄糖和胰岛素有不良影响 地屈孕酮几乎不影响葡萄糖和胰岛素代谢 雌激素对动脉功能的影响 修复一氧化氮（NO)依赖的内皮细胞功能 促进内皮细胞NO合成酶的产生 减少内皮细胞内皮素-1的释放 抑制钙通道 提高钾离子依赖通道的活性 降低血管紧张素转化酶ACE的活性 抑制血管平滑肌细胞的增殖 可能（?） 有助于血管重建 孕激素类药和血管紧张素转化酶（ACE） 结论 雌二醇和地屈孕酮联合治疗： 增加HDL胆固醇 降低LDL胆固醇 降低脂蛋白(a) 只有较大剂量的雌二醇导致甘油三脂浓度的增加 研究中未发现地屈孕酮有量效关系 此外，研究还发现雌二醇和地屈孕酮联合治疗对下列指标产生下列有利影响： 葡萄糖和胰岛素代谢 血管功能 因此，在HRT中联合应用对代谢影响小的孕激素类药物是合理的。 * 孕激素类 EST A-E AND A-A GLU A-M 黄体酮 - + - (+) + + 甲羟孕酮 - + (+) - + - 地屈孕酮 - + - (+) - (+) 氯地孕酮 - + - + + - 美罗孕酮 - + - (+) - - 环丙孕酮 - + - ++ + - 曲螺酮 - + - + - + 孕酮衍生物 冠心病 风险 冠心病 受益 +7 -3 HRT的风险或受益（单位：万人.年） 倍美力＋甲羟孕酮 倍美力 Hsai et al. Arch Intern Med 2006; 166: 357-65 Manson et al. N Engl J Med 2003; 349: 523-34 胆固醇 甘油三酯 LDL HDL HDL2 HDL3 apo B apo AI Lp(a) 倍美力0.625mg/d 倍美力0.625mg/d+炔诺酮0.15mg/d联合用药 Whitcroft et al. Obstet Gynecol 1994; 84: 222-26 Lobo R. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 925-30 胆固醇 甘油三脂 LDL HDL HDL2 HDL3 apo B apo AI Lp(a) 雌二醇2 mg/d 雌二醇2mg/d+地屈孕酮 10mg/d联合用药 Crook et al. Br J Obstet Gynaecol 1997; 10