(新药药理学)总论及急毒.ppt

毒理学与新药研究 毒理学与新药研究 总论 急性毒性试验 长期毒性试验 遗传毒性试验 生殖毒性试验 致癌试验 特殊毒性试验 GLP 新药毒理学研究目的 万物皆可入药 万物皆有毒性：超过限量、改变应用范围或用药途径?变成毒物 药物与毒物的区别：剂量不同，用途不同 新药毒理学研究目的 毒理学：研究外源性物质对机体伤害作用的科学 新药临床前毒理学研究：对新药的安全性进行评价，保证临床用药安全 1985～1994年, 我国共收审新药近四千种, 已批准上市约占50%, 而另外50%未被批准上市新药中, 有相当一部分就是因毒理学评价没有通过 新药毒理学研究总的要求 找出毒性剂量 Toxic dosage 确定安全剂量范围 Safety margin 发现毒性反应 Toxic reaction: 性质、程度、量毒关系、产生时间，达峰时间, 持续时间及反复产生毒性反应时间、迟发性、蓄积性、耐受性 寻找毒性反应靶器官 Target organ 确定毒性反应是否可逆 Reversibility ?确保临床用药安全 十种最严重的毒副反应 心得宁Practolol引起眼粘膜皮肤综合征 口服避孕药引起血栓性栓塞病 止痛药（非那西丁）引起的肾损伤 降糖灵引起乳酸性酸中毒 拟交感性喷雾剂引起哮喘致死 氨碘喹啉引起亚急性脊髓－视神经病变 己烯雌酚引起子代妇女阴道癌 氯霉素引起再生障碍性贫血 氟烷引起黄疸 二甲麦角新碱引起腹膜后纤维变性 临床前毒理学评价的局限性 新药本身 　新药不断地改变着化学结构和药理毒理学特征, 不同于已有的老药, 因而也往往超出人们原有的知识、经验和评价手段所达到的预测能力 现有评价手段不能完全适应“新药”评价需要 临床前毒理学评价的局限性 动物实验缺点 1）试验动物与人对药物反应的种属差异 2）试验动物的数量有限 发生率5％——58只动物 发生率1％——299只动物 发生率0.1%——2995只动物 非甾体抗炎药Benoxaprofen以万分之一的发生率使61名病人中毒身亡 临床前毒理学评价的局限性 动物实验缺点 3）动物品种单一 4）采用健康模型 5）采用大剂量 乳糖——钙性肾病 临床前毒理学评价成功例子 化学物质致癌、致畸、己烯雌酚防流产而使子代女性出现阴道癌?致癌、致畸、生殖及三代生殖试验 青霉素严重过敏反应?动物模型—豚鼠 基本概念 最大无毒性反应剂量：即未见毒性反应剂量（No observed adverse effect level, NOAEL），指受试物在一定时间内，按一定方式与机体接触，用灵敏的现代检测方法和观察指标未发现损害作用的最高剂量。 最小毒性反应剂量：动物出现毒性反应的最小剂量。 基本概念 最大耐受量（Maximal tolerance dose, MTD）：不引起受试动物死亡的最高剂量。 最大给药量指单次或24小时内多次（2~3次）给药所采用的最大给药剂量。最大给药量试验是指在合理的给药浓度及合理的给药容量的条件下，以允许的最大剂量给予实验动物，观察动物出现的反应。 基本概念 最小致死剂量（Minimal lethal dose, MLD）：引起个别受试动物出现死亡的剂量。 半数致死量（Median lethal dose, LD50）：在一定试验条件下引起50%受试动物死亡的剂量。该值是经统计学处理所得的结果。 急性毒性试验 急性毒性试验——指动物一次接触或24小时内多次接触药物后在短期(最长到14天)内连续观察动物所产生的毒性反应及死亡情况。 急性毒性试验 定性观测：中毒表现 毒性反应出现和消失的速度 涉及组织和器官 可能的主要毒性靶器官 损伤的性质及可逆程度 中毒死亡过程的特征 可能的死亡原因 定量观察： 半数致死剂量（ LD50 ） 近似致死剂量（ALD） 目的意义 了解新药急性毒性强度 计算新药相对毒性参数 为临床毒副反应监护提供参考依据 为长期毒性、蓄积性毒性和特殊毒性试验选择剂量提供依据 新药急性毒性的强度 表. 化学物质的急性毒性分级标准(WHO) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 毒性分级 ig大、小鼠LD50 吸入大、小鼠LC50