基质金属蛋白酶及其组织抑制剂与滋养细胞疾病.docVIP

基质金属蛋白酶及其组织抑制剂与滋养细胞疾病 ?58? 基质金属蛋白酶及其组织抑制剂与滋养细胞疾病 步仰高综述张洪福审校 滋养细胞疾病包括葡萄胎,侵蚀性葡萄胎,绒毛膜癌 (简称绒癌),胎盘部位滋养细胞肿瘤4类,均来源于胚胎 滋养细胞,是受精卵发育至囊胚期细胞分化所形成的,变成 肿瘤的滋养细胞和正常妊娠的滋养细胞形态上均分化为细 胞滋养细胞和合体滋养细胞,有生长活跃和侵蚀母体组织的 特点,能取代血管内皮细胞而形成血管内皮层,从而使滋养 细胞极易侵入母体血液中去,能产生绒毛膜促性腺激素 (HCG)等糖蛋白和性激素.正常妊娠滋养细胞入侵母体到 一 定程度即可停止继续进行,而变成肿瘤的滋养细胞却不断 造成母体破坏,甚至引起死亡,有关滋养细胞疾病的发病机 制至今仍不明确.目前的研究认为,不同于肿瘤细胞的侵袭, 滋养细胞通过其自身和子宫胎盘单位产生的生长因子,细胞 运动和激素等进行着精确的调控,使滋养细胞侵袭具有严格 的时间性和空间性,限制于子宫和孕早期.这些控制结构的 任何错误都将导致滋养细胞的无节制发展,分化,转移和侵 入,形成绒毛膜癌其中基质金属蛋白酶及其抑制剂在滋养 细胞侵袭,胎盘形成,肿瘤转移等过程中降解细胞外基质和 组织重建等方面具有重要作用. 细胞外基质(ECM)是由胶原,蛋白多糖,糖蛋白,糖 胺多糖和弹力纤维等成分构成的细胞外骨架结构.细胞外基 质降解是肿瘤侵袭正常组织和开始转移的重要信号和途径. 细胞外基质的降解主要依靠丝氨酸蛋白酶,半胱氨酸蛋白 酶,天门冬氨酸蛋白酶和基质金属蛋白酶(MMPs)等降解 酶系,其中MMPs几乎可降解细胞外基质中除多糖以外的 所有成分,是调节ECM动态平衡的最重要的一大酶系. 一 ,基质金属蛋白酶结构及功能 基质金属蛋白酶(MMPs)是一组由多种(目前已知2O 余种)结构中含有Zn和Ca的蛋白水解酶家族,根据其作 用的特异性底物不同分为四大类:间质胶原酶(MMP一1,8, 13),明胶酶(MMP一2,9),基质溶解酶(MMP一3,7,10, ll,12),膜型金属蛋白酶类(MMP一14,15,16,17).MMPs 均以前酶形式分泌,均为内肽酶,其酶活性能为相应的特异 性抑制因子TIMPs所抑制.具有相同的理化特征口]:(1) N末端有信号肽序列,引导翻译后的产物至胞浆内质网. (2)含有一个约8O个氨基酸的前肽区,除MMP一23外,该 前肽区均有一PRCG(V/N)PD的保守序列,其中的半胱氨 酸与Zn连接,使基质金属蛋白酶没有催化活性,需在激活 剂作用下脱去前肽才具有酶活性.(3)催化区约17O个氨基 酸,含有一个催化性Zn抖结合基序,一个结构性Zn序列和 至少一个Ca.结合区.不同种类的MMPs含有特殊的结构 作者单位:230031合肥,中国人民解放军第105医院妇产科 中国生育健康杂志2005年第16卷第1期 ? 综述? 域.除MMP一7外催化区的C端都有一个血红素结合蛋白样 区,含有210个氨基酸,协助基质金属蛋白酶与底物或抑制 物的结合.MMP一2和MMP一9在催化区中插入3个重复的 Ⅱ型纤维连接蛋白结构,与底物识别结合有关.膜型基质金 属蛋白酶在其C端有跨膜区和胞内区. MMPs通过降解ECM和基底膜屏障,调节黏附,酶解 某些蛋白使其显示潜在活性,激活别的MMPs形成瀑布效 应等方式参与体内多种生理过程,包括受精卵着床,胚胎发 育,器官形成,排卵,子宫内膜在月经周期中的变化,伤口 愈合,血管形成等.MMPs蛋白水解作用还可改变细胞外基 质中大分子的功能,调节生长因子与其受体的作用,参与神 经生长,细胞凋亡,细胞迁移等过程.同时MMPs也涉及人 体多种病理过程,如炎症,肿瘤侵袭转移,动脉粥样硬化,多 种结缔组织疾病和重要脏器的进行性纤维化等. 二,基质金属蛋白酶组织抑制剂结构及功能 基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)是一种能抑制 MMPs活性的多功能因子家族,是体内细胞分泌的一类蛋 白酶抑制剂,在间质细胞与肿瘤组织中均可表达『3].它通过 对MMPs的抑制,在正常细胞外基质改建和各种病理过程 中发挥重要作用.目前已知TIMPs主要有4种.TIMP～1是 分子量为28.5KD的糖蛋白,有184个氨基酸的6个分子间 二硫键,由巨噬细胞和结缔组织细胞产生,广泛存在于组织 和体液中,能被多种细胞因子诱导产生.TIMP一2为分子量 21KD的非糖基化蛋白.有194个氨基酸,多随MMP一2表 达而表达,很少受细胞因子诱导.TIMP一3分子量为21KD, 仅存在于ECM中可阻碍转化的纤维母细胞对ECM的黏 附,促进非转化细胞的增殖和转化表型的表达.TIMP一4分 子量为22.6KD,有224个氨基酸.在心脏有高度表达,在 肾,胰,结肠,睾丸有低水平表达,在肝,肺,脑,脾,甲 状腺等没有表达,