病的发生和治疗以及万珂对骨病的影响 课件.pptVIP

新的治疗方法 OPG类似物： 已完成I期临床试验 重组RANKL拮抗剂(RANKL-Fc):进入临床试验 MIP-1a 和 MIP-1b的抗体 万珂对多发性骨髓瘤骨疾病的作用 体内、外试验显示蛋白酶体抑制剂的作用 Terpos et al.ASH; 2006; abs 506# Feng et al. ASH; 2006; abs 507# Giuliani et al. ASH; 2006; abs 508# 控制骨髓瘤骨病 （MBD） 减少破骨祖细胞再生分化及活化 诱导成骨细胞活性 诱导骨髓瘤细胞凋亡，抗肿瘤作用 Bortezomib induce apoptosis of myeloma cells 阿尔茨海默症防治相关知识埃及的金字塔有建造方法动画艾司洛尔在神经外科重症中的应用二级二班防溺水等安全教育 阿尔茨海默症防治相关知识埃及的金字塔有建造方法动画艾司洛尔在神经外科重症中的应用二级二班防溺水等安全教育 MM骨病的发生和治疗以及万珂对骨病的影响 MM骨病（Myeloma Bone Disease MBD）的发病率 骨质破坏是多发性骨髓瘤最具特征性的病变。 MBD 是造成患者生活质量和体力下降的主要原因。 约70-80%的初发骨髓瘤患者合并不同程度的 MBD, 100% 的骨髓瘤患者随着病程的发展会出现MBD,包括： 弥散性的骨量减少 灶性溶骨性损害 病理性骨折 高钙血症 骨痛 MBD发生的常见部位 颅骨 椎骨 盆骨 长骨 Picture courtesy of the International Myeloma Foundation 骨细胞生理学 破骨细胞前体 破骨细胞 活化 增殖 溶解的骨盐 消化有机质 H+ 蛋白水解酶 成骨细胞 占据吸收空洞 合成 骨基质 钙盐沉积的骨 钙盐沉积 溶 骨 成 骨 动态平衡 RANK—RANKL OPG H+ MBD的发病机制 骨髓瘤细胞 破骨细胞活性增强 成骨细胞活性受到抑制 细胞因子 破骨细胞 CFU-GEMM（CD34 +,早期髓系多向祖细胞） GM-CFU 破骨细胞前体 多核成熟破骨细胞 胞浆TRAP+, 进行骨吸收,形成骨吸收陷窝 GM-CSF M-CSF RANKL 成骨细胞 间充质干细胞 骨髓基质细胞 前成骨细胞 成骨细胞 胞浆嗜碱性，ALP+ 合成分泌胶原蛋白,非胶原蛋白（BGP, BMP,IGF-1, IGF-2, PDGF) 含有雌激素, TH, PTHrP, 1,25(OH)2D3 MM骨病发病机制 破骨细胞活动 OAFs RANKL/OPG SDF-1a MIP-1a and MIP-1b 成骨细胞功能 Wnt通路 DKK-1 核因子κB受体活化因子配体（RANKL）和护骨素（OPG）对破骨细胞形成和激活发挥关键性作用。在浆细胞周围不断的RANKL/OPG比率↑ ，促使破骨细胞的形成和激活。 骨髓瘤细胞导致RANKL/OPG 系统失衡 破骨细胞活动↑ MIP-1a 是破骨细胞前体细胞的化学黏附剂，诱导人破骨细胞前体细胞分化并促进骨髓培养中破骨细胞生成。 MIP-1a 和 MIP-1b均由MM细胞产生。研究表明MIP-1a 和 MIP-1b的水平与MM骨病的严重程度或MM细胞提高破骨细胞骨吸收的能力相关。 MIP-1a（巨噬细胞炎症蛋白1a） 破骨细胞活动↑ MM产生SDF-1a 蛋白。MM病人SDF-1a 血浆水平升高，与放射影像显示的骨病成正相关。在体外，SDF-1a 增加破骨细胞和骨吸收的活性。 破骨细胞活动↑ SDF-1a（间质细胞衍生因子- 1α） WNT 动物实验显示：Wnt信号通路可以延长成骨前体细胞的寿命和促使其分化，形成成熟的成骨细胞。 MM细胞中WNT信号拮抗剂dickkopf1（DKK-1）或可溶性通路抑制剂分泌型卷曲相关蛋白2(secreted Frizzled—related protein2，sFRP－2) 的表达，可阻止WNT介导的间充质干细胞和成骨细胞祖细胞向成骨细胞终末分化。 DKK-1 MM细胞高表达DKK-1，而且与MM骨病患者