第2章 药代动力学.pptVIP

第二章 药物代谢动力学 pharmacokinetics 掌握药物在体内跨膜转运的规律和影响因素，首过消除、血浆蛋白结合、肝药酶及肾脏排泄的意义和影响因素，一级动力学的特点和基本参数的概念，连续给药时的血药稳态浓度 熟悉零级消除动力学的特点 ●机体如何处置药物? —吸收absorption —分布distribution 转运transportation —代谢metabolism —排泄excretion 消除elimination 药物体内过程 药物的体内过程与相应参数 药物消除动力学 连续恒速给药 房室模型 药物的体内过程 跨膜转运 药物转运方式模式图 逆浓度差转运 需要载体 饱和性 竞争性 需要载体 饱和性 竞争性 不需要载体 无饱和性 无竞争性 1．简单扩散(Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 特 点： 转运速度与脂溶度（lipid solubility）成正比 顺浓度差，不耗能。 转运速度与浓度差成正比 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关 弱酸性或弱碱性药物的离子化程度由其pKa及其所在溶液的pH而定。 可影响药物跨膜被动转运，进而影响药物吸收分布排泄。 pKa:药物在溶液中50％离子化时的pH 离子障（ion trapping） 离子型药物被限制在膜的一侧，不可自由穿透，称为离子障 [非离子型即分子型脂溶性好，可自由穿透] 离子障 转运规律的应用举例 弱酸性药物在胃液中非离子型多，在胃中即可被吸收 弱碱性药在胃内离子型多，主要在小肠吸收 酸性或碱性强药物、季铵盐在胃肠难吸收 体液pH对药物简单扩散的影响 体液pH 弱酸性药 弱碱性药 酸性 非离子型多 非离子型少 脂溶性高 脂溶性低 扩散易 扩散难 碱性 非离子型少 非离子型多 脂溶性低 脂溶性高 扩散难 扩散易 吸收 定义：药物自体外或给药部位经细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过程 意义：药物作用的快慢与其吸收速度相关 (1) 口服给药 (Oral ingestion) 吸收部位 主要在小肠 特点 停留时间长，经绒毛吸收面积大 毛细血管壁孔道大，血流丰富 pH5-8，对药物解离影响小 药物在肠道吸收后，通过门脉进入肝脏，部分药物被肝脏代谢，进入体循环的量减少 影响因素：血浆蛋白结合、与组织蛋白的亲和力、体液的pH、局部血流量、特殊细胞屏障（血脑、胎盘） 血浆蛋白结合 D D+P DP 临时储库：可逆性、暂时失活、动态平衡（结合率） 在吸收过程中，游离型药物与血浆蛋白结合，反应平衡向右移，有利于进一步吸收. 在消除过程中，游离型药物被除去，反应平衡左移，有利于消除. 两种结合率高的药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，增加血中游离型药物浓度，毒性可增加，如： 保泰松 + 双香豆素 → 出血不止 磺胺类置换体内胆红素，使新生儿产生核黄疸 血浆蛋白过少或变质，蛋白结合率↓，易中毒 局部器官血流量与再分布 以肝、肾、脑，心血流量多 IV 硫贲妥钠：（再分布） 先到血量多、类脂质高的脑，迅速麻醉（起效快） 后到血量少的脂肪组织，迅速清醒（维持时间短） 体液pH与药物pKa 胞内pH7,胞外pH7.4 弱酸性药在胞外稍高，弱碱性药胞内稍多 中毒时，碱化血液，弱酸性药从脑→血，再肾排出 体内屏障 1．血脑屏障（blood-brain barrier） 2．胎盘屏障（placental barrier） 3．血眼屏障（blood-eye barrier） ●血脑屏障blood-brain barrier ●胎盘屏障placental barrier 药物生物转化（一）biotransformation ●主要在肝脏 ●分两步进行 第一步 氧化、还原或水解 主要酶：微粒体细胞色素P-450 第二步 结合 主要酶：葡糖醛酸转移酶 药物生物转化（二） ●细胞色素P-450酶系统 (肝药酶)