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肿瘤免疫 Tumor Immunology 肿瘤病人 概 念 肿瘤(tumor): 一群失去正常生长调控机制，发生恶性转化的自身细胞。 癌(cancer) 肿瘤的生长和播散 Causative agents 肿瘤细胞和正常细胞的区别 肿瘤与免疫相关的证据 肿瘤内有淋巴细胞浸润的病人预后较好； 肿瘤病人体内可检测到相关的抗体或T细胞； 免疫缺陷或长期使用免疫抑制剂者其肿瘤的发生率明显增高； 免疫监视(immune surveillance)的证据 免疫缺陷与癌症的发生密切相关 肿瘤与免疫相关的证据 有的肿瘤能自行消退； 幼儿期、老年期肿瘤发生率较高； 带瘤动物能排斥移至另一部位的相同肿瘤。 肿瘤抗原 概念: 细胞癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质的总称。 肿瘤抗原是肿瘤免疫学的核心。 肿瘤抗原产生的分子机制: 新的蛋白质 蛋白的特殊降解产物 基因突变或重排使蛋白结构发生改变 隐蔽的抗原表位暴露 多种膜蛋白分子的异常聚集 胚胎抗原和分化抗原的异常表达 肿瘤抗原的分类-抗原特异性 肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen,TSA) 肿瘤细胞所特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。 肿瘤特异性移植抗原 (tumor specific transplantation antigen, TSTA) 肿瘤排斥抗原( tumor rejection antigen, TRA) 肿瘤抗原的分类-抗原特异性 肿瘤相关抗原 (tumor-associated antigen, TAA） 非肿瘤细胞所特有、正常细胞和其它组织上也存在的抗原，细胞癌变时，含量增加。 TSA和TAA形成的不同机制 肿瘤抗原的分类-诱因 化学或物理因素诱发的肿瘤抗原 特异性高，抗原性弱，明显的个体特异性。 肿瘤抗原的分类-诱因 病毒诱发的肿瘤抗原 同一种病毒诱发的不同类型肿瘤均可表达相同的抗原,且抗原性强 多种病毒与肿瘤的发生相关 肿瘤抗原的分类-诱因 自发性肿瘤抗原 无明确诱因 一些具有独特的抗原性 一些有共同的抗原性 如：黑色素瘤抗原编码基因(MAGE) 突变的Ras基因编码蛋白(p21) 突变的抑癌基因编码蛋白(p53) 肿瘤抗原的分类-诱因 胚胎抗原或分化抗原 常表达于正在发育(胚胎)的组织中，细胞癌变时含量增高，在宿主体内不具有抗原性。 甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP) 癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA) 肿瘤-睾丸 (cancer-testis ,CT)抗原 抗肿瘤免疫 免疫原性强的肿瘤, 以特异性免疫为主 细胞免疫占主导地位 体液免疫起协同作用 免疫原性弱的肿瘤,以非特异性免疫为主 抗肿瘤免疫 特异性细胞免疫应答 CD8+ CTL细胞－结合肿瘤抗原，杀伤肿瘤细胞－分泌细胞因子 CD4+ Th细胞－辅助激活CD8+ CTL－分泌细胞因子? CD8+ CTLs对肿瘤细胞的杀伤 抗肿瘤免疫 非特异性免疫应答 NK细胞 早期抗肿瘤;非特异性杀伤;无需预先致敏;不依赖抗体和补体;ADCC ADCC 抗肿瘤免疫 非特异性免疫应答 巨噬细胞 处理和呈递抗原;溶酶体酶直接杀伤或通过细胞因子间接杀伤肿瘤细胞;ADCC γδT细胞 直接杀伤 免疫逃逸-与肿瘤相关的因素 肿瘤细胞抗原缺失和调变 免疫原性弱，存在时间长，易致免疫耐受。 免疫逃逸-与肿瘤相关的因素 肿瘤细胞抗原缺失和调变 抗原调变(antigen modulation)：宿主免疫系统攻击诱导抗原表位减少或消失。 免疫逃逸-与肿瘤相关的因素 肿瘤细胞漏逸 不能有效清除大量生长的肿瘤细胞。 免疫逃逸-与肿瘤相关的因素 肿瘤细胞MHC I分子表达低下； 肿瘤细胞缺乏协同刺激信号； 免疫抑制(抑制性CK、T细胞凋亡)； 肿瘤细胞抗凋亡：FasL/ Fas 免疫逃逸-与宿主有关的因素 免疫功能低下 APC缺陷或功能低下 封闭因子: 封闭抗体/抗原抗体复合物/可溶性抗原 免疫逃逸 肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤的免疫诊断 检测肿瘤抗原 AFP-肝癌 CEA-结直肠癌 肿瘤的放射免疫显像诊断 检测肿瘤抗体 甲胎蛋白浓度与肝癌 正常浓度: 20ng/ml 异常浓度 100-500有可能是肝细胞癌 500-1000可能是肝