fk506对阿苯哒唑脂质体在大鼠体内药代动力学作用word格式论文.docxVIP

学位论文独创性说明本人所呈交的学位论文是在我导师的指导下进行的研究工作及取得的成果。据我所知，除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含其他个人已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中作了明确的说明并表示谢意。研究生签名：时间：年月日学位论文版权授权书本人完全了解新疆医科大学有关保留、使用学位论文的规定，学校有权保留学位论文并向国家主管部门或指定机构送交论文的电子版和纸质版。有权将学位论文用于赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆被查询。有权将学位论文的内容编入有关数据进行检索，有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。保密的学位论文在解密后使用本规定。研究生签名：时间：年月日导师签名：时间：年月日前言前言在晚期肝泡状棘球蚴病人肝移植术后病人的管理中，术后的药物治疗中存在一个棘手的问题：首先，肝泡状棘球蚴病患者肝移植术后需要长期服用FK506。由于存在复发和肝外感染的可能，WTO要求：根治性切除术后常规使用首选抗包虫药阿苯哒唑2年以上。其次，阿苯哒唑能影响肝药酶P450的活性，常用的免疫抑制剂FK506 其代谢又恰恰依赖于此酶。因此二者同时服用后有无相互作用？有什么样的作用？免疫抑制剂有无抗包虫作用？抗包虫药对免疫功能有无影响等？要想使肝移植成为晚期肝泡状棘球蚴病人的成熟临床治疗手段，这些问题有待澄清。目前国内外这一块尚为研究的空白，文献尚未见相关报道。FK506(他可莫司或普乐可复)作为一代新型强效免疫抑制剂，如今已广泛应用于临床器官移植，而同种肝脏移植是其应用最多、效果最佳的领域。1989年美国Starzl[1]等首次将FK506应用于临床，Fung[2]等报道了FK506与CsA随机配对的肝移植结果，81例接受肝移植患者分成FK506、CsA两组，平均随访300余天。结果患者3月存活率：FK506组100%，CsA组90%。一年存活率FK506组93%，CsA组81%。移植物一年存活率FK506组93%，CsA组70%。美国的匹兹堡移植中心JainA[3]报道了该中心自1989-1992年834例肝移植病人中的499例病人(至1999年一月仍然存活)所有病人均以FK506为主的免疫抑制治疗。其中365例病人(73.1%)在一年后停用激素，五年来病人的一般情况及移植肝功能无任何变化。另外，随着移植技术的日益成熟和完善、免疫抑制剂进步，出现了大批10年甚至20年以上的长期存活群体，慢性排斥反应造成的移植物功能减退或丧失已成为影响移植治疗效果的关键问题。但JainA[4]报道1048例肝移植病人，平均跟踪随访六年。结果发现以FK506为主的治疗组，几乎没有病人出现慢性排斥反应。这一结果提示FK506可能有预防慢性排斥的作用，其机理目前尚不清楚。国内外大量的肝移植动物实验研究表明，FK506具有亲肝作用和促进肝脏再生和修复功能。而ABZ(阿苯达唑)作为一种有效的抗棘球蚴病药物，是WHO推荐为抗棘球蚴的首选药物。新疆医科大学将其制成的阿苯达唑脂质体，在动物实验及初步临床验证中证实有更好的疗效。但阿苯达唑能引起的各种各样的多系统严重并发症，其用药安全性问题一直是学界关注的热点[5]，现美国研发的新一代替代新药伊维菌素已广泛用于治疗肠道寄生虫病。为了肝移植术成为晚期肝泡状棘球蚴病成熟而有效的治疗手段，为了给临床用药提供依据，明确免疫抑制剂FK506对抗蠕虫药阿苯哒唑脂质体同时服用后的二者药新疆医科大学医学硕士学位论文代动力学作用，行本动物实验。本研究选用20只健康雄性Wistar大鼠作为实验动物，随机分为两组：阿苯哒唑脂质体组、FK506+阿苯哒唑脂质体组。采用平行设计法：两组按适当剂量口服灌药后，分别在2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h采尾静脉血，停药24小时后，连续灌药五天达到稳态血药浓度后采血。所有血样用HPLC法测定ABZ及其主要代谢产物ABZSX和ABZSN的血药浓度。记录数据行组间对照分析，数据用SPSS17.0统计软件进行处理。对实验结果进行分析得出结论。期望对晚期肝泡状棘球蚴肝移植术后的临床用药予以有益的指导。本课题来源于赵晋明教授的国家自然科研基金课题项目：肝泡状棘球蚴肝移植免疫耐受研究项目中的部分子课题。材料与方法1．材料1.1实验动物取20只健康雄性Wistar大鼠，鼠龄6个月，体重300~350g。试验期间常规喂食水，单独笼养。实验动物由新疆医科大学动物中心提供。1.2主要试剂及药物阿苯达唑标准品、阿苯达唑亚砜、阿苯达唑砜(SmithKlineBeehame公司)阿苯达唑脂质体(L-ABZ)由新疆包虫病临床研究所药剂室提供。FK506(胶囊)由日本藤泽(Fujisawa)制药公司生产。1.3实验仪器Waters2695(Alliance)高效液相色谱仪，