甲基查尔酮肟衍生物的全合成及其抗肿瘤活性分析-total synthesis and antitumor activity analysis of methyl chalcone oxime derivatives.docx

目录摘要……………………………………………………………………………IABSTRACT…………………………………………………………………………III第一章前言………………………………………………………………………………1第一节概述…………………………………………………………………………1第二节细胞色素P4501A1、1B1抑制剂…………………………………………2第三节细胞色素P4501A1、1B1靶向前药………………………………………14第四节研究意义……………………………………………………………………23第二章化合物设计……………………………………………………………………24第一节目标化合物的设计……………………………………………………24第二节目标化合物的结构……………………………………………………25第三章目标化合物的合成…………………………………………………………29第一节甲基查尔酮肟的合成…………………………………………………29第二节甲基查尔酮肟醚的合成………………………………………………34第三节甲基查尔酮肟酯的合成………………………………………………35第四章结果与讨论………………………………………………………………37第一节结构确证………………………………………………………………371、甲基查尔酮肟醚类衍生物………………………………………………372、甲基查尔酮肟酯类衍生物………………………………………………38第二节生物学活性……………………………………………………………381、TCDD诱导MCF-7表达CYP1B1…………………………………382、TCDD诱导及非诱导MCF-7确定最佳化合物筛选浓度……………………393、结果与讨论……………………………………………………………………40第五章实验部分………………………………………………………………………42第一节化学实验部分………………………………………………………………42第二节药理实验部分…………………………………………………………62参考文献……………………………………………………………………………67致谢……………………………………………………………………………74攻读硕士学位期间发表的学术论文目录…………………………………………75附图一（1H-NMR）………………………………………………………………76附图二（MS）………………………………………………………………………96甲基查尔酮肟衍生物的全合成及其抗肿瘤活性研究摘要细胞色素P450(CYP450)能催化各种内源性及外源性化合物的代谢，与多种肿瘤发生有关。其中CYP1A1与多种前致癌物和致突变物的代谢活化及肿瘤的发展密切相关，CYP1B1被认为在许多人癌细胞中特异性表达，参与药物的氧化代谢和前药的活化，CYP1A1、CYP1B1已成为靶向抗肿瘤前药研究的新靶点。本文在总结文献有关查尔酮类似物抗肿瘤活性研究的工作基础上，以CYP1B1为靶酶，以甲基查尔酮为先导，系统地设计、合成甲基查尔酮肟醚及肟酯衍生物，包括：甲基查尔酮肟醚化合物23个、甲基查尔酮肟酯化合物8个，共两类、31个化合物，均为未见文献报道的新化合物，经1H-NMR及MS确证了其化学结构。对甲基查尔酮肟醚及肟酯衍生物进行了TCDD诱导的MCF-7人乳腺癌细胞抑制作用研究，并与未经酶诱导的MCF-7人乳腺癌细胞抑制作用比较。结果表明，所设计合成的甲基查尔酮肟醚及肟酯衍生物对经TCDD诱导的MCF-7肿瘤细胞具有较理想的选择抑制活性。根据化合物抗肿瘤活性筛选结果，对各类化合物的构效关系进行了初步探讨，为寻找高活性的靶向抗肿瘤前药奠定了基础。关键词：细胞色素P4501B1，靶向前药，甲基查尔酮肟醚及肟酯衍生物，合成，抗肿瘤，构效关系THEPREPARATIONOFMETHYLCHALCONEOXIMEDERIVATIVESANDSTUDYONTHEIRANTITUMORACTIVITIESABSTRACTCytochromeP450swererelatedtovarioustumorigenesisforitsfunctionascatalystsinthemetabolismofendogenousandexogenouscompounds.CytochromeP4501A1(CYP1A1)iscloselyrelatedtothemetabolicactivationofvariousprocarcinogensandpremutagens,aswellasthedevelopmentoftumor.CytochromeP4501B1(CYP1B1)isregardedtospecificallyexpressinvarioushum