一个新scn1a错义突变p.leu193phe导致全面性癫痫伴热性惊厥附加症-a new scn1a missense mutation p leu 193 phe leads to generalized epilepsy with febrile seizures plus.docxVIP

1前言1.1癫痫简介癫痫，又被俗称为“羊癫疯”，词语上解释为不同程度上表现为不同症状的反复发作现象。根据世界卫生组织（WHO）以及国际抗癫痫联盟（ILAE）提议，癫痫为大脑内部的神经细胞集群由于反复处于过度兴奋放电状态所引起的具有突然发作性的短暂脑功能失常，是具有不同体征与症状的暂时临床症状[1]。癫痫的病因有很多，肿瘤、脑血管疾病、寄生虫、神经系统感染以及系统性红斑狼疮等都可以诱发癫痫发作，同时有相当一部分的癫痫是具有遗传因素的。从古希腊时代开始，人们就已经认识到癫痫具有家族的遗传性。1995年第一个原发性癫痫的致病基因被发现，从此一系列的发现逐步阐述癫痫的分子生物学发生机制。癫痫发作的根本原因是脑部神经元的超常放电，其与神经递质、离子通道以及神经胶质细胞等都有密切的联系。癫痫的发作与兴奋性神经递质与抑制性神经递质的平衡紊乱有关。在人体中，γ氨基丁酸作为主要的抑制性神经递质，谷氨酸作为主要的兴奋性神经递质。他们的生成或者传递出现异常时都会导致神经元细胞的超常放电，从而引发癫痫的发作[2][3]。体内的离子通道如钠离子通道以及氯离子通道等在神经细胞的兴奋传递过程中起着基本的作用，如果编码这些通道组成亚基的基因发生突变，便会影响这些通道发挥应有的作用，从而诱发癫痫。这类疾病也被称作“离子通道病”。例如电控门钾离子通道基因KCNQ2与KCNQ3突变可导致良性家族性新生儿惊厥症[4]，电控门钠离子通道基因SCN1A,SCN2A,SCN3A以及GABA受体通道基因GABRG2突变可以导致全面性癫痫伴热性惊厥附加症的发作[5]。星形胶质细胞在脑部起着保护神经元的作用，有研究表明大部分谷氨酸的转移的活动是由星形胶质细胞完成的，因此当星形胶质细胞发生病变时有可能会诱发癫痫的发生[6]。癫痫是一类综合症，目前对它的分类很多包括从临床上，从病因上以及从治疗上等，1981年国际抗癫痫联盟（ILAE）提出了癫痫的国际分类[7]，在此我们叙述一下其通用的国际分类。（1）局灶性癫痫及综合症：这一类又可以根据特发性与年龄相关性癫痫、症状性癫痫以及隐源性癫痫进行细分。其代表包括：原发性阅读性癫痫、额叶癫痫、Kojewnikow综合征等。（2）全身性癫痫与癫痫综合症：属于特发性与年龄相关性癫痫的包括：良性家族性新生儿惊厥、青少年失神癫痫，属于症状性癫痫的包括：大田原综合征、无特殊病因的如早期肌阵挛性脑病，而属于隐源性癫痫的包括：婴儿痉挛症(West综合征)、Lennox—Gastaut综合征等。（3）非局灶性或全身性的癫痫及综合征（4）与某些特殊情况有关的癫痫发作综合症癫痫在经济发展程度不同的地区其发病率也不同，在发达国家其发病率约为5.0‰，在发展中国家发病率为7.2‰，而在不发达国家其发病率达到11.2‰[8,9]。在我国癫痫的发病率介于3.6‰-7‰之间[10,11,12,13]。因此对于癫痫致病机理的研究有助于我们更好的预防与治疗癫痫，减轻国家的发展负担。1.2全面性癫痫伴热性惊厥附加症热性惊厥（febrileseizure，FS）小儿期间常见的惊厥性疾患，大多具有家族遗传性。患儿一般三岁后发病减少，五岁后不再发作，但是某些患者个体在六岁以后仍然会有发作的迹象。1997年，Schefer等通过对一个澳大利亚大家系的研究，首先提出了一个新的癫痫综合征——全面性癫痫伴热性惊厥附加症(generalepilepsywithfebrileseizuresplus，GEFS+)[14]。2001年，全面性惊厥附加症作为一种新的癫痫综合症被国际抗癫痫联盟归入癫痫综合症当中[15]。1.2.1全面性癫痫伴热性惊厥附加症的临床症状GEFS+在临床表现上具有很大的表型异质性，其中最常见的表型为FS,其次为FS+,比较少见的表型包括FS+伴其他全面性发作；其中有些表型严重并且非常少见如：MAE（肌阵挛站立不能性癫痫)和SMEI(婴儿严重肌阵挛性癫痫)。其临床表型分布如图1.1所示。FS:FS是GEFS+中最常见的临床表型，其临床表现一般为平均发病年龄为一岁半，发病终止年龄为四岁，脑电波有少数患者异常，少见两侧颞叶棘波[16]。FS+:患者表现为在儿童期有强烈的全面性强直阵挛发作，六岁后仍然表现出FS。患者的脑电图正常，少量患者有慢棘波的出现[17]。FS+伴其他全面性发作：这一表型包括三种亚型即FS+伴失神发作、FS+伴肌阵挛发作、FS+伴失张力发作。其中FS+伴失神发作较其他两种更容易发作。Doose综合征：又称肌阵挛站立不能性癫痫(myoclonic-astaticepilepsy，MAE)，是GEFS+中一种严重表型的亚型。其发病年龄在1.5岁到5岁之间，脑电图为多棘慢波，愈后有可能会损害智力[18,19,20]。Dravet综合征:婴儿严重肌阵挛癫痫(sever