大环芳香配体共同物对正常和错配dna结构识别作用的分子模拟.pdf

博士论文 山西火学 主要创新点 拟研究工作基础上，本文发展并完善了一套分子模拟方法用以研究此类大环芳香配体 中的主要创新点如下： 1．发展并且完善了一套利用分子模拟方法研究此类大环芳香配体配合物对 DNA的结构识别作用。多次对此类识别体系的模拟研究工作证实，该方法可以成功 的重现国际上已经发表的实验结果，同时能够突破现象学的限制对识别作用从原子水 平上进行深入分析其作用机理。 2．通过对一系列识别体系的分子模拟研究，我们对国际上关于类似识别体系作 作用能量的角度进行了分析。然后在对导致争论的因素进行解释的基础上，针对不同 作用体系(正常和错配)提出了新的作用机理。在关于正常序列的沟选择性识别问题 上，我们支持瑞典Norden教授工作组的结论，认为应该是从小沟插入占优势；而在 手性选择性上，我们认为可能是由于能量差异不大，实验手段的局限性导致了争论的 产生。而在导致识别特异性的因素方面，我们发现，应该是静电作用而不是范德华相 互作用占主导地位。这就意味着，为了提高识别特异性，识别体系的形状导致的静电 分布情况可能比空间阻力作用更重要。 了部分实验上没有得到的结论。实验结果仅发现陔配体倾向于插入到错配碱基对附 近，但是我们的理论计算结果更清晰的指出，应该是插入在错配碱基对和相邻『F常碱 基对之间而不是两对错配碱基对之闽。 4：除了对正常序列进行研究外，我们对错配B-DNA序列序列进行了大量研究。 目前，国内外在金属配合物对错配序列DNA的研究并不多。在本工作进行过程中， 美国Barton教授工作组也开始进行对错配序列的研究。 5：传统的实验研究认为，此类识别作用是位点特异性的。然而，通过对多个以 别体系的研究，我们发现，这类识别作用应该是片断序列特异性的。 火环芳香金属配合物对正常雨f错配DNA结构识别机理的分子力学研究 熊振海 摘要 人体内众多的遗传机理都是基于对核酸的特异性识别，实现人工合成的小分子对 DNA特定碱基序列的识别是化学、生物学和药学领域关注的焦点之一。大平面芳香 过渡金属配合物作为探针对DNA二级结构的识别功能已经被广泛应用到医药开发和 生物基础研究当中。然而，目前由于金属配合物种类很多，DNA结构多样性非常强， 所以国际上关于部分金属配合物对DNA的识别机理仍然没有形成一致的观点。这种 状况对新的有效配合物探针的开发非常不利。 本文过分子力学计算的方法，对这种识别过程建立模型，并且结合分子动力学研 究各种识别作用，以求从分子水平上探讨它们的作用机理。课题意义在于从原子水平 上对作用机理深入分析，而不仅仅局限于现象学的研究：同时，出于计算机建模比实 验研究更快捷方便，我们就可以进行更多的体系，进行更广泛的研究，从而在统计的 角度上总结规律。 列的作用。在研究过程中，我们成功的模拟了国际上其他课题组对这些识别体系的实 验结果。此外，通过对整个识别过程的作用能量考察，我们对各识别体系的详细作用 进行了分析，对实验结果进行了合理的解释。 经过分子模拟研究，我们对国际上存在的关于该识别体系中的作用机理的争论进 行了分析，提出了理论计算关于识别机理的观点，对争论的存在原因进行了解释。 具体来说，本论文包括的工作如下： 1．△、A一[Co(phen)2tpphz]对B．DNA 有更好的平面共轭作用，是一种良好的电子转移体，有望用来当作DNA电子转移体 系的电子接受体。分子模拟研究标明，配合物只有从两对碱基对之间采用正面方式或 者侧面方式插入小沟中才可以保证体系能量变化值小于零，也即保证二者相互作用的 顺利进行；在立体选择性上，A-[Co(phen)2tpphz]3十更占优势。 发现其对错配DNA中的错配区域的识别作用要比对『F常序列DNA识别作用的更具 特异性。研究结果表明：(1)该识别作用具备位点特异性。金属配合物倾向于插入到 博+论文 山两人学 错配位点上；(2)该识别作用是手性选择性的。金属配合物和DNA螺旋的空间作用 势。但是由于两种手性配合物的插入能量差异不是太大，实验手段可能