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阿尔茨海默病发生基因机制研究进展 　　阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。AD的发病机制迄今尚未清楚。随着分子生物学技术的飞速发展及其向神经学科的不断渗透，近年来大量研究表明，AD的发生与脑内多种调控基因的失调密切相关。本文就从基因水平揭示AD的发病机制研究进展综述如下。 　　AD是一种起病隐袭的进行性发展的痴呆．临床上以记忆障碍、失语、失用、失认和执行功能等认知障碍为特征，同时伴有精神行为异常和明显的社会生活功能减退。是老年痴呆病中最常见的类型。随着人类平均寿命的逐年增加，AD已成为严重威胁老年人晚年生活质量的主要疾病之一。其发病率呈逐年上升的趋势。因此攻克AD，提高老年人的生活质量，是当今生物医学研究领域的重大课题之一。探明影响AD发生发展的基因种类、结构、功能与调控机制，对从基因水平揭示AD的发病机制具有重要意义。 　　 　　1　APP基因 　　 　　B淀粉样蛋白的前体蛋白(APP)基因位于人类21号染色体长臂，通过外显子的不同剪切方式产生下列几种APP糖蛋白异构体：APP770、75l、714、685、563及365．其中APP563和APP365内不携带AB蛋白，其余4种异构体均携带有相当于AB蛋白的片段。APP广泛存在于全身许多组织细胞膜上。并具有膜受体蛋白样结构的跨膜糖蛋白，相对分子质量约1.10×10～1.35×10。APP在人类神经元和星形胶质细胞中含量丰富，并可在这些细胞的培养基中释放出Aβ蛋白。 　　Aβ蛋白是AD患者脑内老年斑的主要成分，也参与神经元纤维缠结(NFT)的形成。在AB蛋白沉积发生过程中至少要经历以下几个关键性环节：APP基因→APPmRNA→APP分子→Aβ蛋白→Aβ蛋白沉积。任何一个环节的异常都可能导致AB蛋白的形成和沉积。目前关于Aβ蛋白沉积发生的机制尚不清楚。基因缺陷学说认为：APP基因发生突变，导致APP代谢异常和Aβ蛋白在脑内的沉积。在约1／4的家族性AD患者中发现APP基因突变。在APP基因5端序列附近已发现数个调控因子，如热休克蛋白、白介素1、神经生长因子等，它们在AD患者脑内的合成均发现有不同程度的增强。体外实验证实，这些调控因子具有刺激神经细胞生长和促进APP基因表达的作用。因此基因调控异常学说认为，Aβ蛋白的沉积可能是由于上述调控因子的刺激作用导致APP基因过度表达引起的．并推测这一过程可能出自于机体对某种损伤的错误反应。酶抑制学说则认为APP水解是一个自然过程，AD患者脑内Aβ蛋白的沉积之所以高于正常老年脑，并不是由于Aβ蛋白合成的增加，而是由于Aβ蛋白形成后不能被蛋白酶及时地清除，从而使Aβ蛋白发生不可逆性地沉淀。也有人认为APP水解是一个病理过程，围绕APP的水解，存在一个生理的蛋白酶系统，而蛋白酶抑制剂的作用促进了APP的异常分解，使Aβ蛋白发生沉积。但各种观点都无法圆满地解释AD所有的病理现象。 　　Aβ蛋白具有细胞毒性作用。Takaera等发现，Aβ蛋白体外对培养的海马神经元具有细胞毒性作用，但对小胶质细胞则无毒性作用。Winkler等将AB蛋白注射进3月龄Fisher344大鼠海马或后脑室内，15月后使用Morris水迷宫测试大鼠的空间记忆能力，发现Aβ蛋白可使大鼠空间记忆能力发生障碍。Nitta等将Ap蛋白连续Wistar大鼠脑室内注射14天，也发现大鼠学习记忆能力明显损害，且皮层和海马乙酰胆碱脂酶的活性明显降低。 　　 　　2　apoE基因 　　散发的、晚期发病的AD患者与位于19号染色体上的脂蛋白E(apoE)的基因型有关。apoE基因编码由299个氨基酸组成、相对分子质量为3.7×10的apoE蛋白，主要有3种形式的异构体：apoE2，apoE3和apoE4，其中以apoE3最为常见。在脑内，apoE主要南星形胶质细胞和小胶质细胞表达，在胆固醇的转运．神经元的细胞膜和髓鞘的修复中发挥重要作用。当神经细胞修复损伤时，apoE的产生量升高。在AD患者脑内。apoE在脂质运输过程中的作用是导致胆固醇和磷脂运输功能的障碍．最后导致突触完整性的丢失。最近对鸡神经元的研究表明，apoE3能促进神经细胞突起的生长，而apoE4则抑制其生长，且apoE与AB蛋白有很高的亲和力。对apoE缺陷小鼠的研究表明，在衰老过程中，突触明显丢失。apoE4在AD相关的胆碱能系统功能缺陷过程中起重要作用。对AD患者apoE4与胆碱能功能缺陷的研究表明．胆碱乙酰转移酶活性的降低与apoE4等位基因拷贝数的增加成正比。 　　在迟发性家族性AD患者中apoE4的频率明显增高。Blesa等研究了衰老相关记忆减退fARMDl患者及AD患者apoE基因型的发生频率，发现apoE