聚腺苷二磷酸核糖的聚合酶的功能及其抑制剂潜在的临床应用.doc

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的功能及其抑制剂潜在的临床应用 ◇综述与讲座 ? 743? 中国临床药理学与治疗学 中国药理学会主办 CN34-1206,R.ISSN1009-2501 E-mail:ccpt96@21cn.COrn 2O07Jul;12(7):743—747 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的功能及其抑制剂潜在的临床应用 王慧源,孙宏斌 中国药科大学新药研究中心,南京210009,江苏 摘要聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是人体重 要的酶之一,参与染色质松弛,信号转录,DNA修复 和细胞凋亡等生理过程.PARP过度激活则引起细 胞坏死,从而介导多种病理过程.因此,抑制PARP 可能会起到对某些疾病的治疗作用.本文综述了 PARP的功能及PARP抑制剂的潜在临床应用. 关键词聚腺苷二磷酸核糖聚合酶;抑制剂;DNA 损伤修复;细胞坏死 中国分类号:R969 文献标识码:A 文章编号:1009—2501(2007)07—0743—05 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[Poly(ADP-ribose) polymerase,PARP]是人体内一类很重要的酶,包括以 下几个亚型:PARP-1,PARP-2,PARP-3,Vault—PARP 和Tankyrases(TANK-1,一2和一3等)….其中,PARP.1 对DNA修复,基因转录和表达以及细胞凋亡等生理 过程起关键作用,并且与再灌注损伤和炎症等病理 机制密切相关.PARP-1抑制剂有可能提高某些抗 肿瘤药物的疗效,减少实体细胞的坏死,并具有抗炎 及防治组织损伤等功效.一些PARP抑制剂现已进 入了临床研究阶段_2J.本文就PARP-1的功能及 PARP抑制剂的潜在临床应用作简要综述. 1PARP-1的结构与功能 PARP-1基因是一种单拷贝基因,位于染色体1 的q41—42区,约3.7kb大小,开放阅读框架包括 20o7-02-0l收稿20o7—o4.1l修回 王慧源,女,在读硕士,研究方向:抗肿瘤药物的设计合成. Tel:l38l3945825Email:fruitjuicewang@126,tom 孙宏斌,通讯作者,男,研究员,博士生导师,研究方向:新药的分子设 计与合成. Tel:025—mail:hbsun2000@yahoo.tom 3042个碱基,其中有23个外显子.PARP-1基因转 录与细胞的快速增殖和S期时间长短有关,在S期, mRNA增加与基因转录水平增高一致.由其编译的 蛋白质PARP-1是广泛存在于真核细胞中的核蛋白 质酶,其相对分子质量为116000,包括3个主要区 域:46000的N端DNA结合区(DBD),22000的自我 修饰区(AMD)和54000的C端催化区(CF).DBD 包含两个锌指结构(识别DNA损伤并与之结合)和 一 个DNA缺口感受器(核定位信号,NLS).AMD是 一 个中心调节区域,为自身聚ADP核糖基化的位 点,含有与DNA修复有关的乳腺癌感受蛋白C端模 序(BRCT).CF是PARP的催化中心,具有高度保守 的氨基酸序列,包含NAD结合位点和合成聚腺苷二 磷酸核糖(PAR)的催化位点.两个锌指结构分别由 外显子1,2和3,4编译,NLS由5—8编译,AMD和CF 则分别由外显子9—12,13—23编译J. PARP-1的主要功能是催化合成细胞内PAR. 当锌指结构识别到单链或双链DNA损伤时,PARP-1 即形成二聚体并催化NAD裂解为烟酰胺与ADP核 糖,后者将合成PAR并共价结合于受体蛋白.PARP 的生物效应大多与以下过程有关:(1)聚ADP核糖 基化影响了目标蛋白的功能;(2)从聚ADP核糖基 化的蛋白上裂解下来的PAR低聚物有明显的细胞 效应;(3)PABP与核蛋白的结合形成了功能性复合 物;(4)降低了其底物NAD在细胞内的含量.PAR 的分解主要依赖两种酶:聚腺苷二磷酸核糖水解酶 (PARG)和二磷酸核糖裂解酶.前者可清除PAR线 状或分支状的核糖和核糖基,并可将PARP-1上的 聚ADP核糖基裂解使其从DNA缺口上分离,进而 使PARP-1重新活化.后者则可裂解近端的ADP核 糖单体,裂解后的ADP-核糖可以与烟酰胺再合成 NAD_4J.PARP-1的激活则由DNA链损伤或三磷酸 肌醇()/Ca通路引发,而通过自身聚ADP核糖基 化下调催化活性,并且NAD也可起到较弱的负反馈 ? 744? 抑制作用.蛋白激酶C(PKC)将PARP一1磷酸化也 可抑制其与DNA结合.另外,PARP一1还可被半胱一 天冬蛋白酶(caspases)及基底金属蛋白酶(MMPs)裂 解而失活. 1.1PARP-1与DNA修复PARP-1在DNA修复 和保持基因完整性方面起着重要作用,并且在外界 刺激(如辐射,致癌物质)条件