蛋白质降解与氨基酸代谢299.ppt

* 甲硫氨酸由ATP提供腺苷生成SAM， 活性甲硫氨酸转甲基后生成S-腺苷同型半胱 氨酸，经水解生成同型半胱氨酸。同型半胱氨酸可以接受N5-甲基四氢叶酸提供的甲基，重新生成甲硫氨酸，形成一个循环过程。 SAM的结构特点：含活性甲基 SAM的作用：体内最重要的甲基供给体。 * 高同型半胱氨酸血症 六十年代末，Mc Cully从病理上发现高胱氨酸尿症和胱硫醚尿症患者早期即可发 生全身动脉粥样硬化和血栓形成，七十年代初他又通过动物模型证实同型半胱氨 酸血中蓄积可导致类似血管损害，八十年代人们提出高同型半胱氨酸血症是动脉 粥样硬化和冠心病的一个独立危险因素。 1　同型半胱氨酸的代谢及测定 　　1.1　代谢过程　同型半胱氨酸又称为高半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)，是甲硫 氨酸的中间代谢产物，在体内由甲硫氨酸转甲基后生成，有两种去路，一是Hcy 可在胱硫醚缩合酶(CBS)和胱硫醚酶的催化下生成半胱氨酸，需要维生素B6的参与 ，或经巯基氧化结合生成高胱氨酸，另外Hcy还可在叶酸和维生素B12的辅助作用 下再甲基化重新合成甲硫氨酸，此过程需甲硫氨酸合成酶(MS)的催化，并且必须 有N5-甲基四氢叶酸作为甲基的供体，后者是四氢叶酸经5，10-甲烯四氢叶酸还原 酶(MTHFR)催化而产生。??? 1.2　存在形式及测定　高半胱氨酸在体内主要以还原型、胱氨酸(氧化型)、高 半胱氨酸-高半胱氨酸及高半胱氨酸-胱氨酸二硫化物混合氧化型等形式存在，在 血浆中有游离和蛋白结合体两种，前者占20%，后者与清蛋白结合，占70%～80% ，所有统称为总Hcy。有人发现不同情况下游离形式和蛋白结合体可重新分布， 较高的温度或储存时间较长，则高半胱氨酸迅速与蛋白结合，而游离体含量很少 。血液离体后红细胞仍可不断地释放Hcy到细胞外液中，因此一般研究均以测定 血浆标本为主，并且采血后应及时分离测定或冰冻。Hcy测定过去曾用氨基酸分 析仪测定，比较复杂且不稳定，八十年代开始应用高压液相色谱技术(HPLC)检测 ，质控稳定，应用广泛。Hcy的正常参考值随测定方法和种族人群的不同而有所 不同，一般正常空腹血浆总Hcy水平为5～15μmol/L。 　　1.3　影响因素　(1)性别和年龄：血浆总高半胱氨酸水平存在男女性别差异， 可能与雌激素调节Hcy的代谢有关，研究发现女性的水平低于男性。Jacobsen等人 应用HPLC检测健康男性血浆总Hcy水平为9.26±1.88μmol/L，女性水平为7.85± 2.29μmol/L。绝经前女性水平(8.9±1.0μmol/L)低于绝经后女性水平(10.2±2.5μmol/L)，因 此有人认为绝经前女性较低的同型半胱氨酸水平为防止动脉粥样硬化和心血管疾 病的预防因素之一。年龄越大其高半胱氨酸水平越高。?????????????????? (2)饮食和药物：高动物蛋白饮食中甲硫氨酸含量较高，摄入过多易引 起Hcy水平升高，蔬菜和水果中叶酸和维生素B含量高，往往有助于降低Hcy水平 。药物中如长期口服避孕药的女性易致维生素B6缺乏，氨甲喋呤、三乙酸氮尿苷 等抗肿瘤药物由于抑制叶酸代谢可引起同型半胱氨酸水平升高，而青霉胺可降低 血浆Hcy水平。?????????????????? (3)某些疾病状态：慢性肾功能不全患者血浆Hcy水平升高，并且与血清 肌酐值呈正相关。接受肾脏移植的患者测定Hcy水平也高于正常对照组。甲状腺 功能低下、肝病、牛皮癣等患者均可有轻中度高半胱氨酸水平升高。 　　2　高同型半胱氨酸血症的发病原因 　　引起甲硫氨酸代谢障碍的原因有遗传和环境营养两种因素。遗传因素引起三 种关键酶即甲烯四氢叶酸还原酶(MTHFR)、胱硫醚缩合酶(CBS)、甲硫氨酸合成酶 (MS)缺乏或活性降低。先天性胱硫醚缩合酶缺陷症或胱氨酸尿症纯合子表现为 CBS酶严重缺乏，患者常早年发生动脉粥样硬化，而且波及全身大、中、小动脉 ，病变弥漫且严重，多较早死亡。目前研究较多的主要是轻中度高同型半胱氨酸 血症，发现编码MTHFR、CBS、MS酶的基因发生碱基突变或插入、缺失，引起相 应的酶缺陷或活性下降。 　　环境营养因素指代谢辅助因子如叶酸、维生素B6、B12缺乏，这些因子在同 型半胱氨酸代谢反应中为必需因子，均可导致高同型半胱氨酸血症的发生。许多 研究已经证实冠心病患者血浆同型半胱氨酸升高以及血清叶酸、维生素B6、B12 水平下降 　　3　高同型半胱氨酸血症和冠心病的关系 　　1970年McCully利用高同型半胱氨酸饮食制作动物模型，结果小鼠发生全身动 脉粥样硬化，累及大、中、小动脉，引起各脏器如心、脑、肺、脾、肾等组织梗 塞。临床上发现高胱氨酸尿症患者早年多因全身动脉粥样硬化和血栓形成，死于 脑梗塞和心肌梗塞，与其血中