真菌药物的pkpd ppt课件.ppt

抗真菌药物应用于肝肾功能不全患者剂量调整问题 两性霉素B各种剂型都具有肾毒性，但肾功能减退时无需调整用药剂量 氟康唑在病人肌酐清除率下降（40 mL/min）时需要调整剂量 由于伊曲康唑和伏立康唑静脉注射液的β-环糊精成分可在肾脏蓄积，伏立康唑和伊曲康唑注射液禁用于肌酐清除率50 mL/min和30 mL/min的病人；此外，伏立康唑在轻到中度肝硬化病人应减少给药剂量（维持剂量） 棘白菌素类中卡泊芬净在严重肝脏疾病时推荐调整剂量，米卡芬净慎用于肝功能不全患者 脏器损伤时的剂量调整 肝脏： 伏立康唑和卡泊芬净在中重度肝损时减量 肾脏： 氟康唑和5-氟胞嘧啶减量 肌酐清除率50 mL/min禁用伏立康唑 肌酐清除率30 mL/min禁用伊曲康唑 小结-常用抗真菌药物药代动力学 PK参数 AmB ABLC LAB 氟康唑 伊曲康唑a 伏立康唑 卡泊芬净 米卡芬净 口服生物利用度 % 5 5 5 95 50 96 5 5 食物影响 NA NA NA NE ES ES NA NA 分布 Cmax ug/ml 0.5-2 131 0.1 0.7 11 4.6 0.27 0.24 AUC mg×h/L 17 14 555 400 29.2 20.3 119 158b 蛋白结合率 % 95 95 95 10 99.8 58 97 99 脑脊液穿透率 % 0-4 5 5 60 10 60 5 5 眼组织穿透率 % 0-38cd 0-38cd 0-38cd 28-75cd 10c 38c 0c 1d 尿液穿透率 %e 3-20 5 4.5 90 1-10 2 2 2 代谢 少量肝脏 Unk Unk 少量肝脏 肝脏 肝脏 肝脏 肝脏 排泄 粪便 Unk Unk 尿液（原型） 肝脏 肾脏（非原型） 尿液（非原型） 粪便 半衰期 50 173 100-153 31 24 6 30 15 AmB，两性霉素B；ABCD，两性霉素B胶体分散剂；ABLC，两性霉素B脂质体复合物；LAB，脂质体两性霉素B；AUC，浓度曲线下面积；Cmax，药物峰浓度；ES，空腹；NA，无可用数据；ND，无数据；NE，无影响；Unk，未知；a，口服液；b，100 mg/d；c，人体；d，动物；e，活性药物或代谢物百分比。 Dodds-Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43(suppl 1):S28-39. 内 容 常用抗真菌药物作用机制及其抗菌活性 常用抗真菌药物的PK 常用抗真菌药物的PK/PD 药代动力学与药效学 方案 时间 浓度 组织 体液 感染 部位 药理 毒理 抗菌 作用 药动学/PK 药效学 PK/PD：某一给药剂量的 时间-效应过程 PK：机体对 药物的作用 PD：药物对 机体的作用 剂量 浓度 vs. 时间 时间 浓度 浓度 (log) 效应 浓度 效应 剂量 效应 vs. 时间 时间 效应 依据PK/PD的抗真菌药物分类 抗真菌药物 浓度依赖性 对致病菌的杀菌 作用取决于峰浓度， 有较好的PAE 抗菌作用与同细菌 接触时间密切相关， 无PAE或很短 与时间有关，PAE 或T1/2较长 两性霉素B 棘白菌素类 氟胞嘧啶 主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC 主要参数 TMIC AUCMIC 主要参数 TMIC，PAE T1/2，AUC/MIC 时间依赖性 唑类抗真菌药 40 30 20 10 0 浓度 (mg/L) Cmax/MIC TMIC 0.5 8 16 24 两性霉素B 棘白菌素类 AUC/MIC 唑类 PAE MIC 小时 Andes D. Antimicrob Agents Chemother.2003;47:1179-1186. 介于浓度依赖和时间依赖之间 注：PAE，抗生素后效应； T1/2 ，半衰期；AUC，药时曲线下面积；MIC，最低抑菌浓度；Cmax，峰浓度 浓度依赖性抗真菌药物特点 浓度是决定该类药物临床疗效的因素 这类药物的杀菌作用与时间关系不密切，而取决于峰浓度:即血药峰浓度越高，其杀菌效果越好 抗菌浓度具有一个极限值 药物浓度达=极限值时，药物的抗菌作用最强 药物浓度＜极限值时，增加浓度其抗菌活性随之增强 要注意运用峰浓度提高疗效时，不能超过最低毒性剂量 两性霉素B抗真菌药PK/PD研究：Cmax/MIC与疗效相关 PK/PD分类：浓度依赖性药物，抗真菌作用与AUC24h/MIC和Cmax