肾上腺皮质激素及性激素课件.pptVIP

雄烯二酮衍生物 三唑衍生物 来曲唑 雌性激素的构效关系 雌甾母核，A环芳香化，3位羟基， 17β-羟基是必须的，且保持一定距离 甾类母核不是必须的 14.5孕激素 ?孕激素是卵泡排卵后形成的黄体分泌的激素，黄体酮（Progesterone）为天然的孕激素。 与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征，主要用于保护妊娠，与雌激素配伍用做口服避孕药，也用在雌激素替补治疗中,起抵消副作用 。 黄体酮 ?命名：孕甾-4-烯-3、20-二酮 ??????结构特点：C10含角甲基； 4-烯-3、20-二酮； C17-含2个C的衍生物 ???????? 1.黄体酮及其衍生物 黄体酮口服从胃肠道吸收，在肝脏被迅速破坏，所以只能用油剂注射。 如何解决？ 孕激素结构修饰以及构效关系 （一）黄体酮的衍生物 无孕激素活性 1、C17 α -OH酯化（长效） 17α-乙酰氧基黄体酮 己酸羟孕酮 （有一定口服活性）（临床用注射给药，长效） 2、C 6 –取代（代谢障碍化，可以口服） 醋酸甲地孕酮 醋酸氯地 孕酮 醋酸甲羟孕酮 （二）17?-孕甾化合物 炔孕酮妊娠素 为了寻找口服雄激素，在睾酮的17?位引入乙炔基，得到具有孕激素活性的炔孕酮 (Ethisterone，妊娠素),所得化合物呈现孕激素活性，是一个有效的口服孕激素。 1944年，发现黄体酮失去C19甲基后，所得化合物的活性相当或高于黄体酮。 活性：8倍 9 α-氟氢化可的松 B 环（9位F代）抗炎作用增强约十倍，但是钠潴留作用增强约125倍，多以软膏供外用，治疗皮脂溢性皮疹等。 C环 C11β-OH是必须的，C11也可以是羰基 醋酸曲安奈德 醋酸肤轻松 D环 1、C16 羟基化 引入9α-F的同时引入16α-OH可减低钠潴留作用，16α-OH及17α-OH与丙酮缩和生成缩酮能提高抗炎作用。例如醋酸曲安奈德抗炎作用增强约5倍，几无钠潴留作用。 引入 ，6α-F ，9α-F，16α-OH,并将16α-OH及17α-OH与丙酮缩和生成缩酮 ????例如醋酸氟轻松抗炎作用比氢化可的松约强100倍，制成软膏外用，用于各种皮炎、皮肤病。 地塞米松 倍他米松 D环 2、C16 甲基的引入 为了稳定17?-酮醇侧链 引入9α-F的同时引入16α-CH3可减低钠潴留作用，地塞米松(Dexamethasone) 抗炎作用增强,钠潴留作用轻微，为临床上常用的抗炎皮质激素. 14.3 雄性激素和同化激素 内源性雄激素是由胆固醇作起始物在睾丸和肾上腺皮质内合成。 雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。 -雄性副性征。 -促进蛋白质合成。 雄性激素促进男性性器官及副性征的发育、成熟，对抗雌激素抑制,抑制子宫内膜生长及卵巢,垂体功能。临床上用于内源性激素分泌不足的补充治疗； 具有蛋白同化作用。促进蛋白质合成和骨质形成,刺激骨髓造血功能,以及蛋白质代谢,从而使肌肉增长,体重增加。 对雄性激素的结构改造发展了蛋白同化激素，雄性激素的副作用减小。临床上用于治疗病后虚弱；营养不良；消耗性疾病等 1.雄性激素 ?睾酮(Testasterone)是睾丸分泌的激素，它在消化道内易被破坏，口服无效。注射剂为其油溶液，作用维持时间短。 结构特点：C10-含角甲基（C19-CH3）；4-烯-3-酮结构；C17含OH或O ?????? 睾酮口服易吸收，但在肝脏迅速被灭活，所以口服实际无效。 怎样改进？ 睾酮的结构修饰 一、酯化 1、酯化后不易代谢，稳定性 提高 2、酯化后脂溶性增加，长效 二、 17α-烃基的引入 结论：甲基睾丸素可以口服 原因：改变17 β -羟基的性质 仲醇 叔醇 甲睾酮(Methyltestosterone) 化学名：17-α-甲基-17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮 用途：甲睾酮为雄性激素，可口服。临床用于男性性腺机能减退症，无睾症和隐睾症；妇科子宫肌瘤、子宫内膜异位症等。 蛋白同化激素 ?蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少蛋白质分解代谢，使体重增加，肌肉发达，同时促进钙、磷的吸收，促进骨细胞间质形成，加速骨钙化。 睾酮曾作为同化激素用于临床，但有很强的雄激素活性，不是理想的同化激素。 睾酮化学结构中去除19位甲基，同化作用增强，雄性激素活性降低。例如苯丙酸诺龙(Nandrolone Phenylpropionate)用于临床??? 1、2-取代甲基睾酮类 羟甲烯龙 同化活性：3倍 雄激素活性：1/2 司坦唑醇 同化活性：30倍 2、19-去甲基睾丸素类 苯丙酸