苦参碱双敏感结肠定位小丸制备及体外释放研究.docVIP

苦参碱双敏感结肠定位小丸制备及体外释放研究 　　[摘要] 目的：制备苦参碱双敏感结肠定位小丸，并研究影响其质量的因素和评价其结肠定位释药的效果。方法：以羧甲基魔芋胶为主要载体材料，制备酶敏感丸芯，再以丙烯酸树脂Ⅱ，Ⅲ包衣，制成苦参碱双敏感结肠定位小丸；通过体外释放试验和包封率测定，对影响制剂释药的处方和工艺进行单因素考察。结果：苦参碱双敏感结肠定位小丸的优化制备工艺条件为FeCl3质量浓度为4.0 g?L-1，壳聚糖质量浓度为3.0 g?L-1，羧甲基魔芋胶质量浓度为20 g?L-1，混合胶浆pH为3，包衣增重为7%；在模拟全消化道介质中，苦参碱累积释放接近100%，时滞为7 h。结论：所制苦参碱双敏感结肠定位小丸在体外具有良好的结肠定位效果。 　　[关键词]苦参碱；双敏感；结肠定位；小丸 　　口服结肠定位给药系统（OCDDS）可减少药物在胃肠道上段的释放，运送到盲、结肠部位后开始大量释放药物，可用于肠道疾病（如结肠炎症）的局部治疗及改善易受胃、肠道上段酶破坏的药物口服吸收，目前实现口服药物结肠定位释放的原理主要有时滞、pH敏感、压力控制、酶降解等4种[1]。但单一原理的OCDDS往往存在着结肠定位效果不够理想的问题。羧甲基魔芋胶（carboxymethyl konjac glucomannan， CMKGM）具有可被结肠内微生物酶降解的特性[2]。丙烯酸树脂Ⅱ，Ⅲ是常用的pH敏感包衣材料。苦参碱 （matrine，Mat）具有抗炎、抗肝纤维化、免疫抑制、抗心律失常或对抗高血压血管重构、抗肿瘤等作用[3]， 有研究表明其可用于治疗慢性结肠炎等结肠内疾病[4-5]。苦参碱口服消除半衰期较短，常需每日口服 3～4次，给药次数频繁，且对胃肠道刺激较大[6]，常伴有头晕、恶心、呕吐、便秘等副作用[4]。如果能使苦参碱主要在结肠内释放，用于治疗结肠部位疾病，则既可减少病人服药次数，又可降低毒副反应发生概率。因此，本实验将苦参碱以羧甲基魔芋胶、壳聚糖为主要辅料制成小丸，再用丙烯酸树脂Ⅱ，Ⅲ包衣，制成苦参碱的pH、酶双敏感型结肠定位小丸，通过单因素试验考察影响小丸性能指标的主要因素，优化工艺参数，并在模拟体内胃肠道环境中测定小丸体外释放度，评价其结肠定位效果。 　　1材料 　　TU-1810型紫外-可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）；RC-6D型智能型溶出仪（天津市新天光分析仪器技术有限公司）；TGL-16G型离心机（上海市安亭科学仪器厂）；XT-86型小型包衣机（上海黄海药检仪器有限公司 ）；BS124S电子分析天平（德国Startorious公司）；苦参碱对照品（中国食品药品检定研究院，纯度≥99%）；苦参碱原料药（庆阳康贝利通生物技术有限责任公司，纯度≥98%）；β-甘露聚糖酶（上海丹尼悦有限公司）；羧甲基魔芋胶（自制，醚化度为0.453）；壳聚糖（相对分子质量20万，脱乙酰度95%，浙江澳兴生物科技有限公司）；丙烯酸树脂Ⅱ，Ⅲ（山东聊城安信药用辅料有限公司）；其他试剂均为分析纯。 　　2方法 　　2.1酶敏感丸芯制备 　　配制一定浓度的羧甲基魔芋胶水溶液，称取苦参碱（与羧甲基魔芋胶比例为2∶1）加入其中搅拌成混合液，将此混合液用注射器（16号针头）滴加至10倍量（体积）的含FeCl3和壳聚糖的混合胶浆中，胶凝化9 h，滤过收集小丸，水洗丸粒后于37 ℃烘箱中干燥，再于50 ℃烘箱中热处理12 h即得。 　　2.2pH敏感包衣丸制备 　　取上述酶敏感丸芯，置小型包衣机内，喷入包衣液（含丙烯酸树脂Ⅱ，Ⅲ分别为1.2%，4.8%，含邻苯二甲酸二丁酯10%的无水乙醇溶液），在38 ℃左右的热风下包衣，完成后固化约4 h，即得苦参碱的pH、酶双敏感型结肠定位小丸。 　　2.3酶敏感丸芯制备工艺影响因素试验 　　采用单因素试验法对酶敏感丸芯制备工艺的影响因素进行研究，考察的因素水平分别是混合胶浆的pH（pH 1.0，2.0，3.0，4.0，5.0），混合胶浆中壳聚糖的质量浓度（0，1.5，3.0，6，12 g?L-1），胶浆中FeCl3质量浓度（1.0，2.0，4.0，8.0，16 g?L-1），羧甲基魔芋胶溶液质量浓度（5，10，15，20，25 g?L-1）。实验过程中，各因素固定水平分别为凝胶液pH 3，胶浆液中FeCl3质量浓度5 g?L-1，羧甲基魔芋胶溶液质量浓度20 g?L-1，壳聚糖质量浓度3.0 g?L-1。上述研究中均以苦参碱包封率和苦参碱小丸体外释放度为评价指标。 　　2.4pH敏感包衣丸制备工艺影响因素试验 　　按2.3项研究中得出的最佳工艺参数制备酶敏感丸芯，按2.2项下方法制备包衣层增重为4%，7%，10%的pH敏感包衣丸，以苦参碱体外释放曲线特征做评价指标。 　　2.5包封率测定 　　称取适量苦参碱小