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浅谈突破重症肝病诊治难题分析 　　滁州市第一人民医院 安徽滁州 239000 　　摘要：随着人们物质生活的丰富，人们的健康问题在日益成为社会发展的重大问题，尤其是我国的肝病发病率逐步走高，这成为了人们健康的第一杀手。本文主要从体外生物人工肝支持系统、肝细胞移植与间充质干细胞移植和整体器官肝脏组织工程三大要点进行分析。 　　关键词：重症肝病;细胞治疗;组织工程 　　前言 　　众所周知，我国是个肝病大国，目前有病毒性肝炎及脂肪性、免疫性等各类肝病患者逾1 亿，每年约800 万新发病例。其中部分进展为肝衰竭、肝硬化、肝癌等病情凶险、病死率高的重症肝病，肝病已经成为一种威胁我国国人生命健康的重要疾病。因此，加强对肝病的诊疗已经迫在眉睫了。 　　1 体外生物人工肝支持系统 　　在体外人工肝支持系统分为非生物人工肝支持系统和生物人工肝支持系统，包括活性炭，白蛋白吸附或其他用途的浓度梯度变化的血液净化装置在患者的肝功能衰竭;动物或人肝细胞在体外生物肝脏灌流系统中的应用，但经过近30年的研究尚未应用于临床的成功。在1990年代后期小样本的初步临床研究表明，生物人工肝支持系统具有一定的安全性，但仍然没有令人信服的结果证明可以提高肝衰竭患者的存活率。目前较为成熟的是HepatAssist 生物人工肝支持系统和体外人工肝辅助装置（extracorporealliver assist device， ELAD）生物人工肝支持系统HepatAssist 系统应用猪肝细胞构建中空纤维反应，是全球第一个进行多中心Ⅱ/Ⅲ期临床试验的生物人工肝支持系统，研究结果证明安全性良好。但肝细胞的生物人工肝支持系统的应用仍然有潜在的疾病传播的风险。Elad生物型人工肝支持系统应用C3A细胞株，在2007年我们介绍和申请在国内Elad生物人工肝支持系统治疗的第一时间慢和急性肝衰竭5例，其中3例存活，无严重不良反应。然后我们建立了永久化肝细胞系及其良好的中空纤维生物反应器，并且需要拥有生物功能。最近，我们使用了肝再生增强因子（hALR）转染HepG2细胞的为生物材料，在HBV治疗混合型生物人工肝系统建设相关的慢和急性肝衰竭，结果表明其有一定疗效和安全性。但是，肝细胞的生物人工肝系统的应用具有癌潜在的风险，必须拥有充分的临床对照研究证明。 　　2 肝细胞移植与间充质干细胞移植 　　近年针对重症肝病的细胞治疗成为研究热点，随着细胞分离技术的发展，肝细胞移植被认为是重症肝病的一种潜在治疗方法，造血干细胞和间充质干细胞已初步应用于肝硬化和肝衰竭的治疗研究，但其临床应用还面临许多问题。 　　2.1肝细胞的移植 　　肝细胞移植的肝移植相比，肝细胞移植过程比较简单，包括肝细胞的分离和分离制备将是一个良好的肝细胞直接通过门静脉进入肝脏和脾脏，这导致肝移植的破坏程度较小，用于危重病人是安全的。结果表明肝细胞分离可移植到肝外肝或其他领域，纠正不同的缺陷或逆转肝衰竭肝脏代谢;临床研究还证实，肝细胞移植的具有长期安全性，但只能其纠正代谢缺陷部分，肝细胞移植的成功并不能有效避免肝移植。因此，目前肝细胞移植仍为实验治疗与患者选择过渡到肝移植过程中，供肝短缺及严重肝细胞活力，冻结和解冻后减少，免疫排斥反应等因素也是限制该技术应用的主要原因。 　　2.2间充质干细胞移植问题 　　间充质干细胞移植肝细胞移植面临着许多实际问题，在这样的背景下学者们将重点放在基于干细胞治疗，特别是在骨髓造血干细胞和间充质广泛作为一个有前途的肝再生的细胞来源的干细胞研究，在1999年Petersen对大鼠肝损伤模型表明，肝干细胞来源于骨髓，后续的研究表明，骨髓源性肝细胞不仅通过直接分化，或可以通过细胞融合产生的。生理条件下或轻度肝损伤，骨髓来源的肝细胞的生产是有限的。我们最近的研究表明，在慢和急性自发性动员CD34 +细胞的肝衰竭的存在，和CD34 +细胞被认为具有肝细胞分化潜能。体外研究表明，骨髓间充质干细胞向肝细胞分化。间充质干细胞分化的肝细胞和间充质干细胞可通过脾静脉途径肝移植受体之间，并分化为有功能的肝细胞，静脉移植脾移植肝衰竭的治疗更有效。Banas等使用人骨髓间充质干细胞移植治疗肝衰竭取得了一定的治疗效果，并推测这是由于生产多种间充质干细胞，大量的生物活性因子。目前只有少数外胚间充质干细胞治疗乙型肝炎，丙型肝炎和酒精相关的终末期肝病的临床研究，结果显示良好的耐受性，有一定的临床疗效。医院对脐带间充质干细胞静脉输入治疗乙型肝炎的应用是缓慢的，急性肝功能衰竭24例，也显示出良好的疗效，48周和72周存活率显著提高，安全性也相对较好。间充质干细胞的治疗作用有许多不同机制，包括分化为肝细胞的功能，生长因子和细胞因子的分泌，抑制炎症反应，减少肝细胞的凋亡，改善肝细胞功能，肝纤维化和免疫调节逆转等。虽然间充质干细胞移植