药物基因组学(病理生理学).ppt

靶向EGFR抗肿瘤治疗策略 EGFR基因突变类型 EGFR基因突变与吉非替尼治疗效果 二、基因检测与合理用药 随着药物基因组学研究对多种基因多态性与药物应答关系的逐渐阐明，以及各种基因检测和基因分型技术的快速发展，特别在肿瘤、心血管疾病等的治疗方面，多种基因分型已经或正在走向临床，为临床个体化合理用药提供有用信息。 基因检测与合理用药 （一）肿瘤靶向治疗用药 基因检测与合理用药 （二）肿瘤化疗药物：5-氟尿嘧啶 （5-FU） 能够抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷酸，干扰DNA合成。 在肝、肠粘膜和其他组织内的二氢嘧啶脱氢酶（DPD）的作用下，被还原为5-氟-5，6-二氢尿嘧啶而失活。 基因检测与合理用药 5-FU在二氢嘧啶脱氢酶（DPD）的作用下失活。 不同个体DPD的活性差异很大——DPD编码基因DPYD存在30余种基因序列变异。 若缺乏此酶，5-FU对治疗患者表现出很强的药物毒性；若DPD活性较高，可降低治疗效果并缩短治疗患者生存期。 在5-FU用药之前进行DPD基因型和表型的筛选，指导给药方案，则将在很大程度上降低药物治疗毒副作用的发生。 （二）肿瘤化疗药物：他莫昔芬（Tamoxifen） 选择性结合雌激素受体，用于乳腺癌治疗。 体内通过CYP2D6代谢为发挥药效的活性形式。 CYP2D6 *4/*4 基因型个体为慢代谢型，治疗效果差，复发风险高。 基因检测与合理用药 CYP2D6多态性与乳腺癌患者Tamoxifen治疗效果 基因检测与合理用药 （二）心血管疾病用药 血管紧张素转换酶抑制剂与肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关基因多态性 β受体阻断剂与CYP2D6基因多态性 他汀类药物与载脂蛋白E 华法林与维生素K环氧化物还原酶和CYP2C9基因多态性 PGxOne?药物基因组检测：Geneviz公司 SNP可能会直接影响蛋白质产物结构或基因表达水平。SNP本身可能就是疾病遗传机制的候选改变位点。 由于朱莉身体携带致癌基因BRCA1，令她可能患上乳腺癌及卵巢癌。因而在技术乳腺切除手术并重塑乳房后，她决定继续进行卵巢切除手术，以彻底降低致癌风险。她的医生告知她自己患上乳腺癌的几率大约是87%，卵巢癌的几率是50%，于是决定先发制敌，将发病可能性减到最小。安吉丽娜-朱莉的母亲玛奇琳在与卵巢癌斗争了十年，一直坚持到看到自己的第一个孙子降临，在56岁时过世。 * 以个体化医疗为基础，结合基因测序技术，生物信息与大数据交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。 * 遗传因素既影响个体对疾病易感性的不同，也影响着个体对药物应答的不同，药物基因组学的目的主要就是通过基因分型的方式指导个体化治疗。 关联分析：属于病例对照研究，通过比较和分析病例与对照个体遗传标记出现的频率确定关联度，如果病例组频率较高，则该标记与表型关联。 * 药物代谢：氧化还原水解为1相代谢；结合反应为2相代谢。 * * * 抑制胃酸的分泌的质子泵抑制剂 MDR1基因第26号外显子的3435CT与药物应答的关系比较密切。服用地高辛后，3435TT基因型个体地高辛稳态血浆药物浓度明显高于3435CC型个体。地高辛是一种从毛地黄属植物中提取的强心苷，被广泛用于治疗心脏病。 * * * 抑制胃酸的分泌的质子泵抑制剂 * 胸苷嘧啶磷酸化酶和胸苷激酶活化为5-氟-2-脱氧-尿嘧啶核苷 * 胸苷嘧啶磷酸化酶和胸苷激酶活化为5-氟-2-脱氧-尿嘧啶核苷 * 抑制胃酸的分泌的质子泵抑制剂 * 药学分子生物学 张 徐 江苏大学 医学院 分子生物学及检验教研室 xuzhang@ujs.edu.cn 第二篇 药学分子生物学应用 第七章 药物基因组学 （Pharmacogenomics） 一、概述（概念、SNP、Hapmap） 二、药物基因组学与精准医疗 三、药物基因组学与药物研发 一、药物基因组学 药物基因组学（Pharmacogenomics）：是研究遗传变异与药物反应相互关系的一门学科，以提高药物的疗效及安全性为目标。 研究个体遗传变异与药物效应或毒副作用之间的相关性及机制，发展合理的基因分型方法用以指导个体化用药，保证患者治疗效果最大化和毒副作用最小化，是实现个体化医疗和精准医疗的基础和前提。 二、单核苷酸多态性与单体型 单核苷酸多态性 (single nucleotide polymorphism，SNP)：在基因组水平由于单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。 SNP：是RFLP、STR之后的第三代遗传标记。 单核苷酸多态性 (single nucleotide polymorphism，SNP) 等位位点：同一位置上的每个碱基类型。 基因型：个体所拥有的一对等位位点的类型。 基因分型