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5羟基奥美拉唑中间体合成研究 　　摘要 以化合物1(2,3-二甲基-5-氯甲基吡啶-N-氧化物)为原料,经化合物1与硝酸在90 ℃下经硝化得到化合物2,化合物2与无水乙酸钠在95 ℃下发生亲核取代反应得到化合物3,化合物3在75 ℃下发生水解同时与甲醇钠反应得到化合物5(2,3-二甲基-5-羟甲基-4-甲氧基吡啶)共4步反应,最终成功合成目标化合物并进行表征确认。 　　关键词 5-羟基奥美拉唑;2,3-二甲基-5-羟甲基-4-甲氧基吡啶;药物中间体;合成 　　中图分类号:R975+.6 文献标识码:B 文章编号:1671-489X(2009)33-0088-02 　　Synthesis of Intermedium of 5-Hydroxy Omeprazole//Li Jian, Chen Liqin, Chen Changyun 　　Abstract In this thesis, the total synthesis of 2,3-Dimethyl-5-hydroxymethyl-4-methoxy pyridine was investigated. It was synthesized in total four steps. Compound 1 was nitrated by HNO3 at 90 ℃ to give compound 2. Compound 2 was reacted with CH3COONa at 95 ℃ to give compound 3. Compound 3 was hydrolyzed and simultaneously reacted with CH3ONa at 75 ℃ to give compound 5 and it was characterized by NMR. 　　Key words 5-hydroxy omeprazole;2,3-Dimethyl-5-hydroxymethyl-4-methoxy pyridine;intermediate;synthesis 　　Author’s address 　　1 College of Bio Chemical and Environmental Engineering, Nanjing Xiaozhuang University, Nanjing, 　　211171, China 　　2 Dept. of Chemistry and Chemical Engineering, Nanjing University of Technology, Nanjing, 210009, China 　　 　　奥美拉唑是瑞典阿斯利康(AstraZeneca)公司推出的治疗胃溃疡的特效药,是近年来研究的作用机制不同于H2受体拮抗作用的全新的抗消化性溃疡药。奥美拉唑在人体内的代谢主要通过P450同功酶中的CYP2C19和CYP3A4。前者使奥美拉唑代谢为5-羟基奥美拉唑(5-hydroxy omeprazole),而后者则代谢为奥美拉唑砜[1]。5-羟基奥美拉唑是奥美拉唑在人体内的一个重要代谢产物[2-4],有关它的合成尚无报道。 　　药物代谢产物和药设计与结构改造在国内日益引起人们的重视[5-7],药物代谢产物的成功合成将有可能获得一种更有效、更少副作用的药物分子,或者有重要意义的先导化合物,也为相关药物的临床研究和深入探讨该类化合物的构效关系,发掘其他创新候选药物化合物提供重要的依据。 　　作为奥美拉唑的重要代谢产物,5-羟基奥美拉唑的成功合成将具有十分重要的意义。该化合物的合成方法不但有其重要的科学价值,同时它的成功合成为研究与这些药物相关的生物利用度和生物等同性等提供了宝贵的参照标准品。 　　 　　1 合成路线 　　 　　化合物5(2,3-二甲基-5-羟甲基-4-甲氧基吡啶)是5-羟基奥美拉唑的重要中间体。本文以化合物1(2,3-二甲基-5-氯甲基吡啶-N-氧化物)为原料,经与硝酸在90 ℃下硝化得到化合物2;化合物2与无水乙酸钠在95 ℃下发生亲核取代反应得到化合物3;化合物3在75 ℃下发生水解同时与甲醇钠反应得到化合物5,共4步反应,最终成功合成目标化合物。合成路线如图1所示。 　　 　　 　　2 反应机理 　　 　　2.1 由化合物1反应生成化合物2反应式如图2所示,反应机理如图3所示。 　　2.2 由化合物2反应生成化合物3反应式如图4所示,反应机理如图5所示。 　　 　　2.3 由化合物3反应生成化合物4反应式如图6所示,反应机理如图7所示。 　　2.4 由化合物4反应生成化合物5反应式如图8所示,反应机理如图9所示。 　　 　　3 实验部分