Slit2和SrGAP2与难治性癫痫相关研究.docVIP

Slit2和SrGAP2与难治性癫痫相关研究 　　摘要：Slits家族及Slit-Robo下游信号通路中RhoGAP分子SrGAPs家族在神经元轴突导向和突触生长中有着重要作用，且与难治性癫痫的发生密切相关。作为家族中的重要成员，Slit2和SrGAP2在难治性癫痫中发挥重要的作用，对其研究也很广泛，本文就Slit2和SrGAP2与难治性癫痫的相关研究进行综述。 　　关键词：Slit2；SrGAP2；难治性癫痫；苔藓纤维出芽 　　癫痫（epilepsy）是由于大脑神经元反复发作的异常放电而引起的、以中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病，其中约70%～80%的患者经系统抗癫痫药治疗获得长期缓解，甚至治愈，但约20%～30%发作不能得到有效控制，称之难治性癫痫（refractory epilepsy，RE），现阶段，关于其发病机制的研究主要聚焦在神经元突触可塑性（synaptic plasticity）和苔藓纤维出芽（mossy fiber sprouting，MFS）两方面，它们均使神经网络发生了重组，是难治性癫痫的病理特征。Slit2和SrGAP2与MFS的发生紧密相关，本文就近几年的国内外相关研究展开综述。 　　1 Slit2概述 　　1.1 Slits家族及功能 Slit基因最早是Nüsslein-Volhard等1984年在筛选影响黑腹果蝇幼虫表皮型式发生的基因中发现的。在1988年由Tesser-Lavigne等在进行的体外培养试验时发现底板能产生一种有吸引作用的化学因子，这些因子促使连合神经元轴突向底板靶组织方向生长，而后又经Kidd、Brose等人的研究实验最终发现了Slits家族及其受体Roundabouts（Robos），它们同属于分泌型蛋白，相对分子质量约20万，包括N-端的短信号肽（ss）、富含亮氨酸的重复序列（leucine-rich repeat，LRR）、6-9个表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）样序列，一个ALPS （Agrin-Laminin-Perlecan-Slit）区域和C-端的富含半胱氨酸区域（cysteine knot），人鼠均有，同源性在60%以上。Slits家族有3种亚型：Slit1、Slit2和Slit3，这三种亚型在中枢、周围神经系统均有大量表达，此外，Slit3在一些发育的组织器官中也有表达[1]。 　　神经轴突导向因子Slits及Robos是一种进化上高度保守的分泌型糖蛋白，在神经轴突导向、神经细胞迁移、神经细胞形态分化等多种生命活动有重要的调节作用。Slits的功能主要通过LRR-2（leucine-rich repeat2）结构域与Robos结构域结合实现。 　　双侧对称的生物，中线是发育中神经系统的重要中介部位，是动物传递左右两侧信息以及协调运动和整合感觉输入的基础，大多数的轴突投射到对侧前要越过中线，然而这些轴突并不是毫无秩序、混乱或者反复穿越中线，中线穿越的过程离不开Slits的精细调控[2]。Slit基因敲除后，许多轴突连接不能离开中线，甚至有些轴突连接反复跨越中线[3]。在对小鼠视网膜轴突发育的研究实验、鸡和小鼠胚胎脑干纵向轴突发育实验以及人类胚胎干细胞多巴胺能神经轴突培养的体外实验均证实Slits对神经元轴突有排斥作用，Slits作为排斥性因子，保证了神经元轴突只跨越中线一次，准确无误到达既定位置，阻止轴突反复跨越中线形成异常的网格结构。 　　大量实验证实，哺乳动物的神经系统中，多数神经元需要经过迁移后到达发挥功能的部位发挥作用，迁移是神经系统发育的关键过程之一，若不能正常进行，则会导致多个疾病的发生，一部分癫痫的发生就是如此。在发育的神经系统中，早期神经嵴细胞的迁移，Slits家族是必须的神经导向因子，能够保证其正常分化及迁移，且进一步表明Slit因子是阻止神经细胞嵴迁移的起始，能够减弱其迁移速率[4]，在成熟大脑中，Slits参与损伤后的再生，Wang Y等人发现其调控神经胶质细胞和神经元轴突的延长和分支，介导其迁移[5]。 　　神经系统发育过程中，神经轴突和树突有的从一个共同神经突形成两个子分支，有的从一个主轴长出多数侧突，有的常在神经末梢存在成百上千个分支，众多的体外实验证实，Slit1促进小鼠皮层神经元轴突的延长和成年大鼠背根神经节神经元再生神经轴突的生长；异常的Slit2能够增加处于伸长期的鼠脑干中央三叉神经感觉神经元轴突的分支，以上说明：Slit能够促进神经树突的生长和分化。 　　除此之外，在调节肿瘤细胞转移、肿瘤血管生长、免疫细胞趋化、脉管系统生成、血管内皮细胞生长等方面的研究，Slit/Robo信号通路也是近年来的热点。 　　1.2 Slit2与难治性癫痫 正常人中，Slit2主