Kisspeptin系统在GnRH依赖性性早熟中作用研究进展.docVIP

Kisspeptin系统在GnRH依赖性性早熟中作用研究进展 　　【摘 要】人类青春期的启动与下丘脑促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）脉冲式分泌密切相关，并受到多种神经递质，例如GABA、NPY/Leptin、LIN28B、Neurokinin B等因素的影响。近年的研究发现，KISS/KISSR基因，及其编码的kisspeptin和其同源受体，是触发GnRH脉冲式分泌的关键因素，在正常的生殖系统生长发育中起着至关重要的作用。kisspeptin系统的错位突变和单核苷酸多态性（single nucleotide pomorphisms，SNPs）可能是GnRH依赖性性早熟的重要发病机制。本文就kisspeptin系统在GnRH依赖性性早熟中的作用展开综述。 　　【关键词】GnRH依赖性性早熟；促性腺激素释放激素；kisspeptin 　　性早熟（Precocious puberty）的经典定义为女孩8岁前或男孩9岁半前出现第二性征[1]。GnRH依赖性性早熟（GnRH- dependent precocious puberty，GDPP），又被称为中枢性性早熟或真性性早熟，与由下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPG）的过早活化相关，主要表现为第二性征过早出现，骨骺较早闭合并伴随身型矮小[2]。大样本的临床数据分析表明，GDPP多发于女孩，男女发病比例高达1：20，其中女孩组90%被诊断为特发性GDPP，然而男孩组75%的患者是由于中枢器官的损伤导致的，譬如下丘脑错构瘤[3]。青春期的启动受到遗传因素和环境因素的双重影响，随着机制研究的深入，普遍认为遗传因素是GDPP的起源因素，在GDPP的发病中起着更加显著的作用。de Vries教授的团队分析453名性早熟患者的临床资料，结果显示家族性GDPP占总病例数的27.5%，家族性GDPP抽样分析发现其是常染色体显性遗传，且不完全依赖于性别的表型[4]。近年来，研究者利用分子克隆、消减杂交以及免疫组织化学等方法对GDPP标本进行分析，逐步揭示Kiss1/Kiss1r、kisspeptin/GPR54等基因的结构、功能以及在疾病发生发展中的作用。 　　1 kisspeptin系统在GnRH依赖性性早熟中的作用 　　1.1 Kisspeptin受体复合物――KISS1R 　　Kisspeptin是2001年发现的一种肽类激素，由Kiss1基因编码，可水解产生Kisspeptin-54，Kisspeptin-14、Kisspeptin-13和Kisspeptin-10等不同长度的酰胺化短肽，c端具有精氨酸和苯丙氨酸。Kisspeptin发挥生物学作用，主要是与其受体――KISSR，又称为GPR54，发生特异性结合，触发下游信号通路。Kisspeptin及其受体在脑和多种组织器官分布，最初发现其具有抑制肿瘤转移的作用，2003年发现其参与生殖调控，与青春期的启动有关，成为研究的热点。许多研究者将Kisspeptin受体复合物（kisspeptin receptor，KISS1R）比喻为青春期启动的gatekeeper，认为其在青春期发挥着非常重要的作用。Kisspeptin与下丘脑神经元膜表面受体KISS1R结合，能够显著促进GnRH的分泌，且在青春期，KISS1/KISS1R表达量明显增高。Navrro等无论通过中枢还是外周低剂量 Kisspeptin干预小鼠，都能显著促进GnRH依赖性的促性腺激素分泌。 　　体外实验表明，KISS1R羧基尾端p.R386P位点突变后，诱导细胞内kisspeptin相关信号通路持续性激活，导致磷酸肌醇的迅速累积。p.R386P位点突变后，并不影响KISSR与其配体kisspeptin的亲和力，表明这种突变是一种非组成型的活化。事实上，KISS1R属于G蛋白偶联受体超家族，其p.R386P位点发生突变，致使不需要kisspeptin这个配体的激活，也能触发相关信号通路的持续激活，诱导GnRH的脉冲式释放，最终引起GnRH依赖性性早熟的发生发展。 　　1.2 编码kisspeptin的基因――KISS1 　　研究显示kisspeptin蛋白在弓状核和前腹侧皮质核细胞内高表达，kisspeptin蛋白成熟后进入视前内侧区。视前内侧区包含大量的能够合成GnRH的神经元细胞，并且其细胞膜表面分布有丰富的KISS1R蛋白。因此，KiSS1作为一个潜在的致病基因是通过直接活化神经元细胞合成GnRH，激活下游信号通路，诱导GnRH-依赖性性早熟。 　　动物实验和体外实验证明，KISS1的p.P74S位点突变所转录翻译的kisspep