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EMT在宫颈癌转移复发中作用 　　摘要：上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是指上皮细胞在特定的生理和病理情况下向间充质细胞分化的现象，EMT在胚胎发育、组织损伤修复以及肿瘤细胞侵袭、转移过程中起重要作用。近年发现，上皮间质转化（EMT）与肿瘤细胞侵袭、转移等密切相关。现就EMT与宫颈癌侵袭、转移的相关研究做一综述。 　　关键词：上皮间质转化；宫颈癌；转移复发 　　宫颈癌是女性第二大常见恶性肿瘤，发病率仅次于乳腺癌、肺癌，位居第3位[1]，严重危害着女性健康。每年我国宫颈癌发病患者超过13.1万例，80%的患者确诊时已发展为浸润癌，每年超过5万例死于宫颈癌（数据来源中国宫颈癌防治网）。宫颈癌侵袭、转移是严重影响患者生活质量并最终导致死亡的主要原因。肿瘤细胞存在上皮间质转化（epi-thelial-mesenchymal transition，EMT），并且被认为是肿瘤细胞发生浸润转移的第一步。现就EMT调控以及与宫颈癌侵袭、转移的相关研究进展综述如下。 　　1 EMT概念及调控机制 　　上皮间质转化（EMT）是指上皮细胞在特定的生理和病理情况下向间充质细胞分化的现象，即由有极性分布、静止的上皮细胞转化为无极性分布、运动活跃的间质样细胞的过程。EMT在胚胎发育、组织损伤修复以及肿瘤细胞侵袭、转移过程中起重要作用。上皮间质转化表现为上皮标记物（如E-cadherin、角蛋白、Ep-CAM等）表达降低；立方上皮细胞的细胞角蛋白结构改变，外形演变为纺锤形纤维细胞形态；间质标记物（如波形蛋白、纤维连接素、N-cad等）表达增加。EMT受一组转录阻碍蛋白（ZEB-1、ZEB-2、Twsit、Snail、Slug）调控，后者作用于E-cad启动子，通过一系列表观遗传学改变，抑制E-cad转录及表达。细胞表面E-cad分子低表达及失表达，引起细胞间黏附减少，同时导致胞浆内游离β-catenin升高，并进入细胞核与转录因子LEF（lymphoid enhancer binding factor，LEF）形成复合体，激活间质细胞相关基因的转录及表达。TGF-β、Notch、Wnt、Hedgehog等信号分子都可以通过相应途径激活转录阻遏蛋白（ZEB-1、ZEB-2、Twist、Snail、Slug）表达，诱导EMT形成。体外试验表明，尼古丁、酒精等可诱导肿瘤细胞发生EMT，异黄酮等则可阻断EMT形成[2]。 　　2 EMT对其他肿瘤的影响 　　2.1对大肠癌肝转移的影响 大肠癌目前证实是一个很好的模型，用来研究EMT在一般实体肿瘤中的角色。部分原因是它广为人知地转移至肝脏和其他的致命部位[8]。事实上，最近一项采用了转录分析技术分析报道的研究表明，326例结肠癌患者的微点阵数据与EMT信号的结肠癌基因表达模式有紧密联系[9]。TGF-β和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）能诱导EMT已经被证实。整合素αvβ6表达的增加伴随着EMT。在异种移植的研究中，进一步说明在肿瘤细胞侵犯的周围间质组织中，钙黏素E的缺失与整合素αvβ6表达的增加有密切联系。重要的是，对那些临床患者组织的研究中，研究显示这些数据标志着患者不良的预后。免疫组化研究显示，FLH2（four-and-a-half LIM protein2）在转移的大肠癌组织中的高度表达，进一步证明了TGF-β1诱导的EMT在大肠癌的进展、侵袭及转移的重要性。 　　2.2 EMT与乳腺癌转移的关系 研究发现，从人类乳腺癌组织中提取的成纤维细胞可以诱导EMT，并增加体外直接共同培养癌细胞模型的迁移能力[10]。乳腺癌细胞系全基因组转录谱的鉴定结果显示，EMT相关标志物的表达与其侵袭转移显著相关[11-12]。研究表明，基底型乳腺癌更易发生EMT。具有更高的侵袭转移能力[13]。从骨髓微转移灶分离的乳腺癌细胞也显示与侵袭转移相关的EMT特征[4]。研究还发现，在原发性乳腺癌中常出现细胞角蛋白缺失，这与EMT在促使癌细胞扩散至周围基质的机制相一致[14]。研究还表明，E-钙黏蛋白的表达下调能够明显增强乳腺癌侵袭转移能力[15]，而给予外源性E-钙黏蛋白尽管并不足以使间质细胞表型逆转，但能够抑制乳腺癌转移[16-17]。 　　2.3 EMT及其转录因子在口腔鳞癌中的作用 体内口腔鳞癌细胞往往通过淋巴系统向远处转移。在口腔鳞癌细胞系43A（原发肿瘤细胞系）和43B（复发肿瘤细胞系）研究EMT的发生机发现，43A表达典型的上皮细胞表型，主要表现在E-cadherin和laminin-332（laminin-5）的表达。此外，还有Vimentin filaments和N-cadherin表达；反而，已