D―最优混料设计结合多种力学指标优化柴栀凝胶贴膏基质处方及其体外释放透皮研究.docVIP

D―最优混料设计结合多种力学指标优化柴栀凝胶贴膏基质处方及其体外释放透皮研究 　　[摘要]该研究旨在优化柴栀凝胶贴膏的基质配方以及评价其体外释放与透皮行为。采用D最优混料设计，通过探子初黏力试验，180度剥离强度试验和胶强度试验测定凝胶贴膏的黏性指标，包括初黏力，黏接力和内聚力，确定最优基质处方。采用改良 Franz 扩散池法，以有效成分栀子苷为指标，研究凝胶贴膏的体外释放和经皮渗透性能。柴栀凝胶贴膏的基质配方为NP700，甘羟铝，酒石酸，甘油，PVP K90，蒸馏水（9∶07∶08∶30∶5∶305）。凝胶贴膏中栀子苷24 h体外释放（7702±373）%，经皮渗透速率为725 μg?cm-2?h-1，24 h 累积渗透量为（15622±490） μg?cm-2。最优基质处方下制备的柴栀凝胶贴膏具有良好的黏性，栀子苷体外释放符合一级方程，体外透皮接近零级方程。 　　[关键词]D最优混料设计；黏性指标；凝胶贴膏；体外释放；透皮评价 　　凝胶贴膏[1]作为一种新型的经皮给药剂型，因载药量大，含水量高，刺激性、过敏性小，使用方便等优势[23]，近年来成为外用制剂研发的热点。一般来说，其基质配方中通常包含6～10种辅料，包括骨架材料、交联剂、交流调节剂、保湿剂、增黏剂、填充剂等[4]，因此优选出合理的基质配比是制备优良凝胶贴膏的关键。 　　目前，大多数研究采用正交设计[56]或均匀设计[78]进行实验，寻找最佳基质配比。这些优化方法只是对一个个孤立的实验点进行分析，存在精密度不够，预测性差等缺点[9]。D最优混料设计[1012]是一种将D最优设计应用于混料实验的设计方法，近年来在药剂辅料配比中也有所应用[1315]。它是解决指标与成分比例之间关系的一种实验设计方法，要求各组分之和为一个固定值，具有试验次数少、信息量充分、预测参数精密度高、多目标同步优化的特点。 　　黏性是凝胶贴膏的基本属性之一，更是保证制剂质量的重要指标。依照目前国内比较普遍的认识[1618]，其可由4个方面的力概括，即初黏力、黏接力、内聚力和黏基力，当未发生基质与布基的脱离时，黏基力就无需测定。因此，本实验通过探子初黏力试验、180度剥离强度试验和胶强度试验测定凝胶贴膏的各黏性指标，采用D最优混料设计优化柴栀凝胶贴膏的基质配比，并评价其体外释放与透皮行为。 　　1材料 　　JY1002电子天平（上海舜宇恒平科学仪器有限公司），BSA 224S电子天平（赛多利斯科学仪器北京有限公司），5DM03R万能混合搅拌机（株式会社三英制作所），涂布机（自制），LHS150HCⅡ恒温恒湿箱（上海一恒科技仪器有限公司），FGP05推拉力计、FGS50VBH（日本Shimpo公司），TK20B型药物透皮扩散试验仪（上海锴凯科技贸易有限公司），电热恒温水浴锅HW SY11KD20（北京市长风仪器仪表公司），CP7800型科德士宠物用电推剪 （深圳科德士电器有限公司），LC10AD型高效液相色谱仪、SPD1020A检测器（日本岛津国际贸易有限公司）。 　　NP700[亚什兰（中国）投资有限公司]，甘羟铝（北京凤礼精求商贸有限公司），L（+）酒石酸（国药集团化学试剂有限公司），1，2丙二醇、甘油（北京化工厂），聚乙烯吡咯烷酮K90（PVP K90，天津市福晨化学试剂厂），氮酮（国药集团化学试剂有限公司），甲醇（北京化工厂，分析纯），栀子苷（上海源叶生物科技有限公司，批号J01J2T1），001 mol?L-1磷酸盐缓冲液（北京中枋金桥生物科技有限公司），乙腈[赛默飞世尔科技（中国）有限公司，色谱纯]，截留相对分子质量35 kD圆形透析膜片（生工生物工程上海股份有限公司）。 　　ICR小鼠，雄性，（20±2） g，由斯贝福（北京）实验动物科技有限公司提供，动物许可证号SCXK（京） 　　2方法与结果 　　21凝胶贴膏的制备 　　通过前期试验，确定凝胶贴膏的制备工艺。取一定量的 NP700、甘羟铝均匀分散于适量的甘油中，作为A相；将一定量的酒石酸溶解于蒸馏水中，再加入PVP K90，放置过夜，使PVP K90充分溶胀，作为B相；将B相和一定量的柴栀浸膏加入A相中充分搅拌，涂布后装入铝箔袋中，放置成型，即得。 　　22凝胶贴膏的评价指标 　　221初黏力初黏力指膏面与被黏物以微小压力发生短暂接触时，膏体对被黏物的黏附作用[16]。根据探子初黏力实验[19]，本研究将凝胶贴膏背衬层固定于洁净的酚醛树脂板上，测力仪探针以300 mm?min-1的速度下降，与凝胶贴膏表面接触3 s后离开，记录探针离开凝胶贴膏表面时的最大力，连续测定3次，取平均值，结果见图1。 　　222黏接力黏接力是指用适当的压力和时间进行黏贴后，膏面和被黏表面之间所表现出来的抵