TGF―β1Smads信号转导通路在肺纤维形成中作用研究进展.docVIP

TGF―β1Smads信号转导通路在肺纤维形成中作用研究进展 　　摘要：目前肺纤维化形成机制尚未完全阐明，近年的研究认为，肺纤维化是各种因素刺激下的多种细胞和因子参与并有着复杂作用网络的过程。本文主要针对TGF-β1/Smads信号转导通路在肺纤维化发生发展中的作用及作用机制的研究进展作一大概综述，为进一步了解肺纤维化发病机制及探索有效的预防治疗肺纤维化措施提供参考。 　　关键词：肺纤维化；TGF-β1/Smads信号通路；研究进展 　　肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）是多种原因引起的急慢性间质性肺疾病的共同结局。其病理特征主要是成纤维细胞增殖和大量细胞外基质（extra cellular matrix，ECM）聚集，弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱和肺纤维化，预后极差，晚期常因心肺功能衰竭而死亡[1]。近年的研究认为，细胞因子网络如炎性细胞因子、生长细胞因子等互相交织，信号传导通路通过激酶相互联系和作用，不同信号通路之间信息交互作用，这些因素共同作用导致PF形成[2]。本文对TGF-β1/Smads信号转导通路在肺纤维化形成中的作用及其作用机制的最新研究进展综述如下。 　　1 TGF-β1在肺纤维化形成中的作用与机制 　　TGF-β1与其功能类似的物质，统一命名为转化生长因子超家族，可由多种细胞分泌，包括嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、肌纤维细胞及成纤维细胞。TGF-β有3种亚型（包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3），其中TGF-β1是其最早被离出来，同时也是最重要的亚型。TGF-β相对应的有3种跨膜的丝氨酸/苏氨酸激酶受体：TGF-βR I、TGF-βRⅡ、TGF-βRⅢ。在众多致纤维化细胞因子中，TGF-β1被公认是最重要的调控因子。在各种实验模型和临床纤维化疾病中[3]，TGF-β1常持续上升，它能促进成纤维细胞分裂增殖并趋向成熟分化，刺激成纤维细胞合成大量的I、Ⅱ、Ⅳ型胶原蛋白。其促进肺纤维化机制主要有：①刺激成纤维细胞活化[4]并发生表型转化，转变为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞能合成和分泌大量胶原；②诱导ECM的产生和重构[5]；③趋化炎性细胞及单核巨噬细胞，促进血小板衍生生长因子（PDGF）、TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子的表达，通过PDGF促进纤维化的形成[6]；④诱导上皮-间质转分化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），EMT是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程。这一过程在肺纤化中起关键作[7]。 　　2 Smads信号转导通路在肺纤维化形成中的作用与机制 　　Smads蛋白家族是细胞内重要的TGF-β信号转导和调节分子，Smads家族蛋白在将TGF-β信号从细胞表面传导至细胞核的过程中起关键性作用，且不同的Smad介导不同的TGF-β家族成员的信号转导。研究表明，TGF-β1参与EMT过程的机制主要是通过Smads依赖通路和非smads依赖通路完成的。smads依赖通路又称为经典的TGF-β通路，而Smads蛋白家族如Smad2、3、4、7为此通路的关键蛋白，可参与多种信息传递[8]。Smads蛋白分子根据其功能和特征不同分为3类：受体调节型或通路限制型Smad（R-Smads）、共同通路型Smad（Co-Smads）和抑制型Smad（I-Smads）。R-Smads包括Smadl、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8，R-Smads能被I型受体激活并与之结合形成复合体。R-Smads根据激活类型的不同分为两类，一类是由TGF-β激活的TGF-β/Activin细胞内信号转导（AR-Smads），包括Smad2、Smad3；另一类由骨形态蛋白（BMP）等激活的BMP/GDF细胞内信号转导（BR-Smads），包括Smadl、Smad5、Smad8和Smad9。Co-Smads主要包括Smad4，其功能与磷酸化的R-Smads形成Smads复合物，并将复合物共转运到细胞核中，从而发挥其生物学活性。I-Smads包括Smad6、Smad7，Smad6主要抑制BMP信号转导过程，Smad7对TGF-β/Action和BMP信号转导均有传导作用，Smad6、Smad7通过与磷酸化激活的I型受体结合，竞争性的抑制Smad2、Smad3磷酸化，导致TGF-β信号通路被阻断[9]。在Smads依赖通路中，TGF-β首先与位于TGF-βRⅡ的胞外段相结合，使位于胞内侧的TGF-βRI磷酸化而被激活，活化的TGF-βRI激活细胞质中的Smnad2和Smad3，然后再与Smad4相结合，形成Smad2/3/4复合物进入细胞核中，与特定的DNA序列相结合，调节ZEB1、ZEB2、Snajl、Slug