TGF―β激活激酶1在TGF―βToll样受体信号途径中对瘢痕疙瘩形成作用.docVIP

TGF―β激活激酶1在TGF―βToll样受体信号途径中对瘢痕疙瘩形成作用 　　在世界范围内瘢痕疙瘩的治疗一直是个难题，除白化病患者外，各个种族均有发病。据统计，中国人的瘢痕疙瘩（Keloid，K）发病率在世界上仅次于黑种人，是一种常见且多发的疾病。尤其是生长于头面部等暴露部位或功能部位的瘢痕疙瘩，对患者造成极大的痛苦。对于K的治疗除手术以外有多种方法，但迄今为止没有办法达到治愈[1]。K预防和治疗的困难在于：①其形成机制复杂又不十分明确；②对其临床发生发展的进程缺乏前瞻性的预测。因此，明确K产生的机理是预防和治疗K的关键。本文将对与K关系最为密切的转化生长因子-β（Transform growth factor-β，TGF-β）信号通路和近来研究渐热的Toll样受体（Toll -like receptors，TLRs）信号通路做阐述总结，并探讨以上两条信号通路的关系，及其中均涉及到的转化生长因子-β激活激酶1（TGF-activated kinase 1，TAK1）能否成为K防治的靶点。 　　1 转化生长因子-β（Transform growth factor-β，TGF-β） 　　TGF-β与K的形成密切相关，1型和2型TGF-β促瘢痕增生，3型TGF-β的作用尚有争议。关于TGF-β信号途径分Smad依赖通路和非Smad依赖通路。以往认为，TAK1只参与非Smad途径，近来有研究表明，TAK1也参与受体调节性Smads即Smad1、2、3、5、8的磷酸化激活，在Smad通路中也发挥作用[2]。 　　2 Toll样受体（TLRs） 　　作为天然免疫模式识别受体之一，Toll样受体（TLRs）可能通过以下原因促K形成：①TLRs介导持续免疫应答引发慢性炎症；②TLRs介导的过度修复；③病原体激活了包括TGF-β在内的促纤维化因子。其信号通路有MyD88（髓样分化分子88）依赖信号通路和非My88依赖信号通路（TRAM通路）。其中TLR1、2、5、6、7、8、9为MyD88依赖信号通路，TLR3为非MyD88依赖信号通路，TLR4兼有以上两种通路[3]。 　　3 转化生长因子激活激酶1（TGF-activated kinase 1，TAK1） 　　TAK1为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是MAPKKK（ mitogen-activated kinase kinase kinase， MAPKKK或MAP3K）家族成员，最初发现它是TGF-β诱导MAP（丝裂原激活蛋白）激酶激活的调节分子。TAK1可以由多种配体-受体的相互作用磷酸化而激活，如：TGF-β、TNF-α、L-1、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等。与TAK1相互作用的蛋白TAB1/2/3（TAK1结合蛋白）作为接头蛋白链接TAK1和泛素化修饰的TRAF6（肿瘤坏死因子受体相关因子），接下来TAK1一方面增强Ikk复合物（IκB激酶复合体）活性，加快IκB磷酸化降解，释放NF-κB二聚体，另一方面活化MAPKKS（丝裂原活化蛋白激酶激酶）成员MKK3/6激活MAPKs包括ERK1/2、P38和Junk，然后再磷酸化转录因子AP-1，启动炎症、免疫反应、细胞凋亡和纤维化疾病等病理生理过程[4]。 　　4 瘢痕疙瘩成纤维细胞（Keliod fibroblast，KFb）高表达TLRs和TGF-β 　　TLRs可以通过刺激先天性免疫应答和提高获得性免疫反应来保护机体，但是它所引起的持续性炎症反应也会对机体产生损伤。具体来说，TLR3、TLR7/TLR8、TLR9诱导机体产生I型干扰素，发挥抗病毒免疫作用。TLR2和TLR4激活树突细胞后分别产生IL-12、IP-10（IFN-γ介导蛋白）和P19等细胞因子或化学激活因子，后三者均可使Th细胞分化为Th1细胞，若缺乏或不足则分化成Th2细胞。 　　瘢痕纤维化与Th2类细胞因子有显著关联，Th2细胞应答占优势时，可促进成纤维细胞增殖和细胞外基质（ECM）沉积，在特定条件下形成瘢痕疙瘩[5]，即“Th2优势”理论。研究表明，Toll样受体2型、4型（Toll-like receptors，TLR2、TLR4）在瘢痕疙瘩成纤维细胞（KFb）表达明显上调，而TLR7表达下调[6]；TLR6、8、9在K中的表达与正常皮肤相比明显增加[7]；TLR3、4还可通过TRAM依赖途径（即非MyS88依赖途径）激活周期素，直接诱导组织增生[8]；被病毒反复感染的小鼠体内TLRs介导，TGF-β表达明显增高，心肌纤维化程度显著增加[9]；用TLR4的天然配体脂多糖刺激瘢痕及正常皮肤组织的成纤维细胞（Fb），结果两种Fb均显著增殖、胞内TLR4含量增加，MyD88、TGF-β、I型前胶原的表达均上调，且在瘢痕Fb