Srpr基因遗传变异Leu104Ser与小鼠血液胰岛素及瘦素水平关系研究.docVIP

Srpr基因遗传变异Leu104Ser与小鼠血液胰岛素及瘦素水平关系研究 　　摘要：目的：探讨信号识别颗粒受体（Srpr）基因遗传变异Leu104Ser与小鼠血液胰岛素及瘦素水平的关系。方法：在小鼠Srpr基因中寻找位于编码区的遗传变异，在14种品系共270只小鼠中分析该遗传变异与小鼠血液胰岛素及瘦素水平间的关联。进一步分析Srpr基因所在染色体区域（Chr9：34.6Mb~35.6Mb）所有基因在胰岛β细胞和脂肪细胞的表达情况，以进一步确定Srpr基因与小鼠血液胰岛素及瘦素水平的关联。结果：在小鼠Srpr基因中寻找编码区突变遗传变异Leu104Ser，携带104Ser遗传变异的小鼠血液胰岛素及瘦素水平明显升高（P值均0.01）。并且Srpr基因是附近10Mb染色体区域唯一在胰岛β细胞和脂肪细胞高表达的基因。结论：Srpr基因遗传变异Leu104Ser与小鼠血液胰岛素及瘦素水平升高有关，提示Srpr基因可能参与肥胖及糖尿病的发生。 　　关键词：信号识别颗粒受体（Srpr）；遗传变异；胰岛素；瘦素 　　 　　近年来随着经济的高速发展，我国肥胖和糖尿病的现患率迅速上升，成为危害我国人口健康的重要公共卫生问题。而肥胖和糖尿病又往往是密切相关的，有必要深入研究两者共同的发病机制。有研究发现机体暴露于高血糖环境时，其胰岛β细胞中信号识别颗粒受体（Srpr）基因的mRNA和蛋白表达水平均发生明显变化，提示Srpr基因可能参与肥胖及糖尿病的发生。血液胰岛素及瘦素水平在肥胖和糖尿病患者常发生明显改变，是肥胖和糖尿病重要的生物标志物。本研究分析Srpr基因遗传变异Leu104Ser与小鼠血液胰岛素及瘦素水平的关系，为上述学术假说进一步提供理论依据。 　　研究方法 　　一、在小鼠Srpr基因中寻找编码区的遗传变异 　　采用小鼠基因型数据库（Mouse Genome Database，MGD，/）寻找小鼠Mknk1基因中编码区的遗传变异。 　　二、分析小鼠Srpr基因编码区遗传变异与小鼠血液胰岛素及瘦素水平的关系 　　采用小鼠表型数据库（Mouse Phenome Database，MPD，http：///），分析小鼠Srpr基因编码区遗传变异与小鼠血液胰岛素及瘦素水平的关系。数据来自MPD数据库的Naggert1项目（MPD：143）。Naggert1项目采用ELISA法观察了小鼠的血液胰岛素及瘦素水平。本研究总共分析了14种品系计270只，这14种品系小鼠分别为129S1/SvImJ、A/J、AKR/J、BALB/cByJ、BTBR_T+_tf/J、C3H/HeJ、C57BL/6J、DBA/2J、FVB/NJ、KK/HlJ、MOLF/EiJ、NOD/LtJ、NZW/LacJ及WSB/EiJ。 　　三、分析相关染色体区域（Chr9：34.6Mb~35.6Mb）所有基因在胰岛β细胞和脂肪细胞的表达情况 　　为进一步确认上述与胰岛素和瘦素水平的关联确为Srpr基因遗传变异所致，本研究分析了Srpr基因所在染色体区域（Chr9：34.6Mb~35.6Mb）所有基因在胰岛β细胞和脂肪细胞的表达情况。基因在胰岛β细胞表达情况采用Beta Cell Biology Consortium的EPConDB数据库（Database of Transcribed Sequences（DoTS）for elements on the PancChip，http：///EPConDB/）获得；在脂肪组织的表达情况采用IGTC数据库（International Gene Trap Consortium，/）获得。 　　结果 　　MGD数据库报道了一种小鼠Srpr基因中编码区的遗传变异Leu104Ser。本研究中有四种小鼠品系携带了104Ser突变基因型，其余10种均为104Leu野生基因型。统计分析发现，无论是雄性小鼠还是雌性小鼠，携带了104Ser突变基因型的小鼠血液中胰岛素和瘦素水平均明显下降（P值均0.01）。 　　进一步分析基因在胰岛β细胞和脂肪细胞的表达情况，发现Srpr基因是附近10Mb染色体区域17个蛋白质编码基因中，唯一在胰岛β细胞和脂肪细胞高表达的基因。证实上述关联即由Srpr基因遗传变异所致。 　　讨论 　　Srpr蛋白在细胞内的内质网极为丰富。内质网是真核细胞中钙离子贮存库，也是调节蛋白质合成及合成后加工、折叠和聚集的场所，是一种重要的细胞器。近年来，在生物医学研究领域中出现了一个新概念――“内质网应激”（ER stress），即在饥饿、影响钙离子平衡的药物、影响蛋白质翻译后修饰、结构异常蛋白堆积以及一些有害因素等的诱发下，导致细胞内质网内稳态失衡、生理功能发生紊乱的一种亚细胞器的病理过程。研究发现内质网应激是肥胖、