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Th17细胞分化调节及其在系统性红斑狼疮中研究进展 　　【关键词】Th17细胞；狼疮肾炎；系统性红斑狼疮；STAT3；RORγt 　　中图分类号：R593.241 文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn2017.05.022 　　约三十多年前，研究者发现了两种不同的辅助性T细胞亚群，即能产生干扰素γ（Interferon γ，IFNγ）的Th1细胞（T helper cell 1，Th1）和产生IL4（Interleukin 4，IL4）的Th2细胞（T helper cell 2，Th2），它们的发现使我们更好地理解了在人类身上由细胞介导的免疫病理反应和过敏性炎症性疾病的病理过程[1]。辅助性T细胞17（T helper cell 17，Th17）是最新发现的与Th1细胞及Th2细胞截然不同的CD4+ T细胞亚群，以产生有效的促炎细胞因子IL17（Interleukin 17，IL17）为特征[2]。近年来，研究表明Th17细胞在自身免疫疾病中具有重要作用[3]。因此，深入研究Th17细胞的功能、分化调节机制以及与其他T细胞亚群之间的关系，为进一步认识自身免疫性疾病的发病机制，寻求有效的靶点治疗途径有着重要作用，也可为治疗自身免疫性疾病新药的安全性及有效性提供依据。笔者就Th17细胞的分化调节机制及在系统性红斑狼疮中的作用作一综述。 　　1Th17细胞分化及调节机制 　　Th17细胞的分化调节和Th1细胞、Th2细胞分化调节不同，有其独特的分化调节机制，目前研究证明，转化生长因子（Transformation growth factorβ TGFβ）、IL6、信号传导及转录激活因子（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）和诱导转录因子维A酸相关孤独受体γt （RORγt）、Notch受体信号、Toll样受体2（Tolllike receptor 2，TLR2）、干扰素调节因子4（interferon regulatory factor 4，IRF4）等众多细胞因子和转录因子参与Th17细胞分化的正向或负向调节。 　　1.1TGFβ和IL6有研究发现，在小鼠初始CD4+T细胞分化过程中，TGFβ和IL6的协同作用是其分化为Th17细胞的关键因素，其中任何一种因子单独存在都无法诱导Th17细胞的分化[4]。但是在缺乏TGFβ情况下，IL6协同IL23及IL1β，初始CD4+T细胞也能大量分泌IL17A[5]。王辰等人[6]研究表明，IL6、IL23、TGFβ单独均能对Th17细胞的分化起促进作用，只是在联合使用时Th17细胞体外分化效率达到最佳。Th17细胞/Treg细胞的两极分化的调节依赖TGFβ的浓度[7]，在低浓度条件下，TGFβ与IL6和IL21协同作用促进IL23受体（IL23R）的表达[8]，从而诱导初始CD4+T细胞向Th17细胞定向分化，在高浓度条件下，TGFβ抑制IL23R的表达，有利于促进Foxp3的产生，Foxp3则抑制RORγt的表达，从而抑制Th17细胞的分化[9]。 　　1.2信号传导及转录激活因子信号通路STAT是一类重要的细胞因子信号蛋白。JAK/STAT信号通路的活化决定了T细胞的分化方向，从而调节一系列的生理及病理过程。当STAT被磷酸化后，发生聚合成为同源或异源二聚体形式的活化的转录激活因子，进入胞核内与靶基因启动子序列的特定位点结合，促进其转录。STAT3蛋白信号通路已被证实在调节Th17细胞的分化中起重要作用。参与STAT3信号通路主要包括IL6、TGFβ、RORγt、IRF4等细胞因子和转录因子。细胞因子IL6和TGFβ是初始CD4+T细胞向Th17细胞分化的关键因子，而促进初始CD4+T细胞分化的信号主要靠STAT3信号通路传递[10]。通过淋巴结或发炎的外周组织中的IL6刺激常见的Treg/Th17前体激活STAT3通路，诱导IL21的表达，并与其受体结合启动IL21/STAT3自分泌环，导致STAT3的持续活化。Edwards等研究发现[11]，在使用STAT3活化抑制剂后，抑制CD4+T细胞向Th17细胞分化，可以明显减少狼疮小鼠外周血Th17细胞及其相关细胞因子的含量。RORγt属于核激素受体超家族，是Th17细胞的特异性转录调节因子，它的产生依赖于STAT3，敲除或者存在STAT3基因缺陷的T细胞中RORγt表达量明显受限。IL6激活STAT3后诱导RORγt的产生，从而诱导编码IL17细胞因子基因的表达，促进Th17细胞的分化。最近研究发现[12]，即使在STAT3蛋白持续活化的情况下敲除RORγt基因IL17的分泌量也明显受限，表明STAT3与