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β内酰胺类抗生素应用与发展现状 　　【摘要】 β-内酰胺类抗生素是临床上最常用的抗菌药物。虽然已在临床经应用半个多世纪,但因其高效、低毒,至今仍是革兰阳性球菌(G?+)感染的首选药物。70多年来,各种抗生素广泛应用于临床,在世界抗生素市场上占据主导地位,为人类健康作出了巨大的贡献。? 　　【关键词】 β-内酰胺类;分类;应用 　　 　　β-内酰胺类抗生素是临床上最常用的抗菌药物。自从Fleming在1929年报道了青霉素的抗菌作用后不久,抗菌药物就开始了抗生素时代。虽然已在临床经应用半个多世纪,但因其高效、低毒,至今仍是革兰阳性球菌(G?+)感染的首选药物。70多年来,各种抗生素广泛应用于临床,在世界抗生素市场上占据主导地位,为人类健康作出了巨大的贡献。据英国咨询公司Michael Barbar and Association报告显示,1997年青霉素和头孢菌素销售额为110亿美元[1]。? 　　1929年,青霉素被作为第一个β-内酰胺类抗生素应用于临床。1945年,头孢菌素C被发现。在青霉素及头孢菌素的结构中,均含有β-内酰胺环,它们为β-内酰胺类抗生素的代表药物。20世纪的六、七十年代,分别发展了以6-氨基青霉烷酸(6-ApA)及7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为母核的半合成青霉素类及头孢霉素类抗生素。此后,克拉维酸(又称棒酸),硫霉素等相继被发现。在此基础上,分别发展了单环β-丙酰胺类、氧青霉烯、碳青霉烯、碳头孢烯等一系列非典型β-内酰胺类抗生素。β-内酰胺类抗生素选择性地作用于细菌胞壁,而动物细胞无胞璧,故对人体安全。这类抗生素抗菌谱较广、抗菌活性强、毒性低、工业水平高、构效关系明确,可改造性大,因而得到大量开发应用,并在今后相当时期内,仍是抗生素发展的主流。? 　　1 分类? 　　β-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、单环内酰胺类及其他非典型β-内酰胺类抗生素。? 　　1.1 青霉素类 青霉素类是由苄青霉素发展而来的一类抗生素,自20世纪40年代投入使用以来,一直是应用广泛和重要的一类抗生素,主要包括天然青霉素和半合成青霉素两大类。? 　　1.1.1 化学结构 青霉素类的主核为6-氨基青霉烷酸(6-APA),其基本结构是由6-APA及侧链组成,6-APA是由一个噻唑环(A)连接一β-内酰胺环(B)组成,β-内酰胺环为维持抗菌活性的最基本结构。侧链上的R经结构改造接上不同基团,形成各种半合成青霉素类。? 　　1.1.2 临床应用 青霉素主要作用于革兰阳性细菌、阴性球菌及螺旋体。大多数革兰阴性杆菌对青霉素不敏感。青霉素对阿米巴、立克次体、真菌及病毒完全无效。? 　　青霉素为治疗溶血性链球菌感染,敏感葡萄球菌感染、草绿色链球菌感染、肺炎球菌感染、革兰阳性杆菌引起的白喉、破伤风、炭疽、气性坏疽、鼠咬热、螺旋体病如钩端螺旋体、苍白密螺旋体(梅毒螺旋体)、回归热螺旋体病及放线菌病等的首选药。? 　　1.1.3 作用机制 青霉素与其他β-内酰胺类抗生素作用机制均相似,都是干扰敏感细菌细胞壁黏肽的合成,使细菌细胞壁缺损,菌体失去渗透保护屏障,导致细菌肿胀、变形,在自溶酶激活下,细菌破裂溶解而死亡。其作用的靶分子是一系列存在于细菌细胞内膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)。青霉素对处于繁殖期正大量合成细胞壁的细菌作用强,而对已合成细胞壁,处于静止期者作用弱,故称繁殖期杀菌剂。哺乳动物和真菌无细胞壁结构,故对人类毒性小,对真菌感染无效。? 　　1.1.4 不良反应 青霉素对人体毒性极低,除肌肉注射引起局部刺激疼痛、钾盐大量静脉注射易致高血钾症、普鲁卡因青霉素大剂量因快速释出普鲁卡因可致头晕、头痛等外,最主要的为过敏反应。常见药疹、荨麻疹、药热、支气管哮喘、脉管炎、血清病样反应、甚至剥脱性皮炎及过敏性休克等。青霉素类药物过敏反应发生率为0.7%~10%。为防止各种过敏反应,应详细询问病史,包括用药史,药物过敏史,家属过敏史,并进行青霉素皮肤过敏试验。应用青霉素及皮试时应作好急救准备,如肾上腺素、氢化可的松等药物和注射器材,以便一旦发生过敏休克,能及时治疗。? 　　1.2 头孢菌素类 头孢菌素是从头孢菌素C的产生菌中发现的,随后在真菌培养液中分离出几种抗菌成分也包含有头孢菌素C。现在临床上使用的头孢菌素是以头孢菌素母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)接上不同侧链而制成的半合成抗生素。头孢菌素类与青霉素类抗生素在抗菌机制上相同,即主要与PBP-1和PBP-3结合,在化学结构上也有相同之处,即都有一个β-内酰胺环。但由于母核7位取代基(R1)的不同,其抗菌谱和对β-内酰胺酶的稳定性出现差异。头孢菌素与青霉素类比较,其特点是:对β-内酰胺酶的稳定性比青霉素类高,抗菌谱比青霉素类广、抗菌作用强、过敏反应少、毒性