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cMet在胃癌中表达及临床意义 　　[中图分类号]R735，2 [文献标识码]A [文章编号]1672-4208(2009)13-0042-03 　　 　　目前认为胃癌的发生是多基因(ras、c-Met、bcl-2等)变异累积及幽门螺杆菌(hp)等高危因素综合作用的复杂过程。原癌基因c-Met是一种具有酪氨酸酶活性的生长因子受体。研究表明c-Met过度表达能赋予肿瘤细胞一种生长优势，被认为与胃癌的发生、发展、恶性程度、侵袭、转移及不良预后有密切关系。下面就c-Met的生物学特征及其与胃癌的关系作一综述。 　　 　　1c-Met原癌基因的生物学特性 　　 　　1.1 c-Met的基因定位、结构及分布　癌基因系存在于生物体内当结构异常或表达异常时能导致细胞癌变的基因，其非激活状态称为原癌基因。原癌基因c-Met位于染色体7q31，属于酪氨酸激酶受体家族之一，编码9.0 kb mRNA编码的前体蛋白分子量为140 KD，经糖基化作用产生170 KD的糖蛋白，进而切割成50 KD的a亚基和145 KD的B亚基，两个亚基以二硫键相形成190 KD的成熟受体蛋白，位于细胞膜上，B亚基有胞外区、跨膜区和胞内区，N末端部分为暴露于细胞表面的配体结构域，c末端部分位于胞浆内。a亚基只有胞外部分，借助于二硫键附于B亚基上。a和B亚基的胞外区是配体识别部位，可以识别并结合肝细胞生长因子(HGF)，而胞内区具有酪氨酸激酶活性，是多种信号分子相互作用的结合部，该受体蛋白具有经典的信号肽序列、细胞外位点结构、跨膜位点结构以及酪氨酸激酶位点结构。Northern Blot分析表明，c-Met原癌基因选择性地表达在人类的某些上皮组织，如肝、肾、甲状腺和消化道上皮等，免疫组化研究见c-Met基因蛋白表达主要出现在肝细胞、胆管上皮、胃粘膜上皮等。于胃粘膜上主要在胃粘膜上皮和胃腺小凹上皮的胞膜，特别是腺细胞的腔面膜上表达。 　　1.2 c-Met的功能　c-Met原癌基因最初被发现于骨肉瘤细胞系中，c-Met编码肝细胞生长因子(HGF)受体，肝细胞生长因子具有刺激或抑制细胞增殖、诱导细胞的能动性及形态和发生的功能。c-Met受体其配体为HGF，当HGF与c-Met受体结合时，含酪氨酸激酶的B链的相应位点重排和扩增，即会被激活，信号被传导入细胞内，从而引起细胞的一系列生化反应，导致细胞的增殖与迁移。由于c-Met受体在不同细胞、不同分化阶段作用的底物不同，c-Met在特定的条件下表现出多种功能：(1)诱导细胞形态变化，如诱导体外悬浮培养的乳腺细胞(T47D)形成类似于乳腺导管的管腔结构；(2)促使内皮细胞、肝细胞和黑色素细胞等分裂增殖；(3)引起上皮细胞的移动、分散，在胚胎发育过程中控制细胞的移动等。 　　1.2.1 c-Met与细胞粘附性　免疫荧光及免疫共沉淀技术证明，c-Met、E-ed和B-连接素共表达于一处，可能形成一个蛋白复合体，c-Met激活后B-连接素亦发生磷酸化，失去细胞间同质型粘附性，且导致上皮型钙粘附素(E-cd)粘附功能的丧失，细胞间粘附作用下降和极性的紊乱，使细胞产生形态变化及运动性，参与肿瘤的侵袭与转移。 　　1.2.2 c-Met与血管生成　血管生成包括内皮细胞的激活、增生、迁移、毛细血管基底膜的破裂和血管管腔及血管网的形成。HGF主要由间质细胞产生，是一种有力的血管生长因子，它通过自主分泌和旁分泌作用于血管内皮细胞发挥促分裂、趋化及血管构造作用。现已有活体实验发现HGF可在鼠的角膜和皮下组织诱导新生血管生成，血管内皮细胞自身分泌的HGF／SF与自身表达的c-Met受体结合，激活的c-Met磷酸酪氨酸与特异的胞浆信号蛋白结合而特异地使血管内皮细胞分裂增殖、迁徙趋化及形成管腔样结构，血管的建立为癌肿的生长及癌细胞的迁移扩散提供了有利条件，故癌肿组织中丰富血管网的形成与c-Met原癌基因的生物学作用有关。蔡永国等研究表明肿瘤组织中c-Met蛋白阳性表达率与其微血管密度成正相关，Dong等外国学者亦证实c-Met蛋白的表达促进了癌肿的血管生成，提示与胃癌预后不良及临床病理特征有重要关系。 　　 　　2 c-Met与胃癌的关系 　　 　　众多文献表明c-Met与肿瘤的发生、生长、侵袭、转移和不良预后有关，人类多种恶性肿瘤组织如胃癌、肝癌、膀胱癌、肾癌、乳腺癌、甲状腺癌及卵巢肿瘤等普遍存在c-Met的失控表达。c-Met的高表达致使胃粘膜持续进行更新和修复活动，在持续的损伤因子作用下处于一种旺盛的增殖状态，DNA的合成和分裂活跃时胃粘膜细胞则易受到HP、亚硝酸盐、真菌毒素等致癌因子的损伤，发生染色体结构和功能的改变，与肿瘤进展有关。 　　2.1 c-Met在胃癌组织中的表达 Roth等试验测得c-Met可增强HGF的