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HMGA与肿瘤关系研究进展 　　摘要：高迁移率族蛋白（high mobility group protein，HMG蛋白）是一类染色质相关非组蛋白，因其在聚丙烯酰胺凝胶中的高迁移率而得名。HMG蛋白家族包括HMGA、HMGB和HMGN3个家族，具有通过改变染色体结构而调节基因表达的能力，目前已经在很多种类肿瘤中发现HMGA的过表达。本文对HMGA蛋白及其与肿瘤的关系作一综述。 　　关键词： 高迁移率族蛋白（HMG蛋白）；HMGA； 转录调节；肿瘤 　　1、研究背景 　　高迁移率族蛋白（high mobility group protein，HMG蛋白）由Goodwin等[1]于1973年在牛胸腺细胞中首次发现，是一类染色质相关非组蛋白，因其在聚丙烯酰胺凝胶中的高迁移率而得名。Bustin等[2]将HMG蛋白分为三类：HMGB、HMGA和HMGN。各类HMG蛋白都各含有不同的结构，但却具有广泛类似的功能。 　　HMG蛋白家族广泛参与多种重要的核内生物学功能不仅包括调节DNA复制、转录、重组和修复等，还参与了DNA的损伤修复过程。关于HMG蛋白参与DNA损伤修复的分子机制的研究较少[3]。其中主要是通过对基因表达转录的调控。HMG蛋白通过与DNA发生结合使其变形或弯折，或影响其与表达有关的结构，或促进其他调节蛋白的结合，影响大分子复合物的形成，从而调节转录的起始过程。HMGA蛋白是重要成员之一，主要参与DNA的损伤修复、基因转录调控等，胚胎时期常高表达，一般成体细胞中低表达或不表达【4】。研究发现，HMGA蛋白在大肠癌、卵巢癌、甲状腺癌和非小细胞肺癌等肿瘤中都存在高表达[5，6]。 　　2、HMGA家族 　　2、1 HMGA的结构特征 　　HMGA分为两大类蛋白HMGA1，和HMGA2，分别由HMGA1基因、HMGA2基因编码.由于HMGA1基因转录后的可变剪接，使HMGA1又分为长度有所不同的HMGAl1a和HMGA1b、HMGA1c3种蛋白[2]。这4种HMGA的相对分子质量约10000-11000，氨基酸组成以富含脯氨酸、碱性氨基酸和酸性氨基酸为特点，在体内呈高度磷酸化状态，所有HMGA都是由3个相互独立而又结构相似的AT环和1个酸性的C末端构成，其中，AT环是由9个氨基酸残基组成，使HMGA在染色质的小沟处与富含AT碱基的DNA序列结合。而在HMGA的C端则是由大量带负电荷的氨基酸残基组成，HMGA分子中的3个AT环具有不同的位置并且不重叠，其结果是HMGA可以和富含AT的DNA在不同结合位点发生结合，从而形成多种蛋白质分子之间相互作用的系统。研究表明，AT环的核心结构能诱导DNA分子结构发生变化如弯曲、拉直或展开[7，8]。HMGA的许多不同区域都被证明可以和其他的核内蛋白质之间相互作用，但最主要的区域还是第2个AT环区及第2个AT环与第3个AT环之间的氨基酸残基序列[9，10]。HMGA的酸性C末端可以和H1组蛋白结合，通过磷酸化和乙酰化作用影响核小体的空间构象，参与活性染色质的形成。此外，HMGA还参与将反转录病毒整合到染色体上、RNA加工、DNA修复和染色质结构重组等[11]。 　　2.2 HMGA的功能 　　2.2.1 HMGA在表达调控中的作用 　　HMGA蛋白本身不具备转录活性，主要是通过改变DNA分子空间结构、参与增强子的形成来调节基因转录。例如：IFN-β基因的基因表达调控是一种正反馈调控，该基因表达活化所需要的增强体由多种因子构成，HMGA2是构成增强体的关键因子。它通过与增强体中的其他因子相互作用，进一步使DNA 弯曲，并且促进其他的转录因子与DNA 结合位点结合。HMGA还可以通过直接和TFs的蛋白质一蛋白质相互作用来调节基因转录，其机制是诱导其他蛋白质和DNA的结合位点之间产生亲和力。例如血清应答因子（serum response factor，SRF）就是因为和HMGA的相互作用增强了其调节基因转录的活性[12]。 　　另外，根据HMGA蛋白在肿瘤组织细胞中表达量多，推测HMGA蛋白能够改变染色质结构。资料表明，HMGA是和核骨架结合序YlJ（MARs/SARs）相关的一类重要元件，MARs/SARs是基因组DNA上的特殊片段，与核骨架有高亲和力，同时还富含AT序列。这些序列能将染色质锚定在细胞核中央位置，还能将在DNA转录和翻译过程中都起作用的独立DNA区域组织成拓扑结构[13]。现已证明，在染色质的MARs/SARs位置，HMGA能够取代组蛋白H1，进一步活化染色质的转录[14]。 　　2.2.2 HMGA在病毒整合和表达中的作用 　　HMGA的在病毒整合和在宿主细胞中的病毒基因表达方面有显著作用。研究显示在感染免疫缺陷型病毒 I（HIV-1）、鸟类肉瘤病毒（A